Makrozephalie und Entwicklungsverzögerung

PD Dr. Dr. Birgit Zirn und Dr. Eva Rossier
Das „Next Generation Sequencing“ ist ein Meilenstein in der genetischen Diagnostik. Im hier beschriebenen Fall konnte die Ursache einer Entwicklungsstörung durch eine Gen-Panel-Untersuchung geklärt werden. Für die Familie des Jungen bedeutete dies das Ende einer jahrelangen Ursachensuche.
Der 12-jährige Leon*  wird zur Abklärung  einer Entwicklungsverzögerung in der genetischen Pra- xis vorgestellt. Er ist ein freundlicher und offener Junge, der eine Förderklasse besucht. Auffällig ist sein großer Kopf (Makrozephalie) mit einem Umfang von 4 Zentimetern oberhalb des Normbereiches. Sei- ne Körpergröße liegt im obersten Normalbereich (97. Percentile). Leon ist sonst gesund, er hat keine Fehlbildungen und weist keine Auffälligkeiten im Gesicht (faciale Dysmorphien) auf (siehe Foto rechts).


Die bisherige Entwicklung und ungeklärte Komplikationen

Bereits bei der Geburt in der 38. Schwangerschafts- woche war Leons Kopf im Verhältnis zur Länge groß: Der Kopfumfang betrug 36,5 cm (90. Perzentile) bei einer Körperlänge von 47 cm (3.-10. Perzentile). Zu einer weiteren Zunahme des Kopfumfangs oberhalb des Normalbereiches kam es zwischen dem 3. bis 6. Lebensmonat. Nach der Geburt traten bei Leon zudem zwei Komplikationen auf, für die keine Erklärung gefunden wurde. Zum einen war sein Blutzucker-Spiegel über mehrere Wochen stark erniedrigt (rezidivierende Hypoglykämien), zum anderen trat eine schwere Funktionsstörung der Leber auf, die sich jedoch komplett zurückbildete. Das freie Laufen erlernte Leon mit 22 Monaten (etwa vier Monate verspätet). Seine Sprachentwicklung verlief deutlich verzögert. Im Alter von 8 Jahren wurde eine Schwerhörigkeit des rechten Ohres festgestellt und Leon erhielt ein Hörgerät. Die MRT-Untersuchung des Kopfes im Alter von 9 Jahren zeigte einen Hydrozephalus internus mit erweiterten Seitenventrikeln ohne Hirndruckzeichen. Zudem waren unspezifische Veränderungen des Gehirns zu erkennen (kleine strichförmige gliösnarbige  Parenchymveränderungen im frontalen Marklager links).

Genetische Untersuchung: 46 Gene im Visier

Zunächst wurden bei Leon die Chromosomen untersucht (Chromosomenanalyse und Array CGH = „hochauflösende  Chromosomenanalyse“), und es erfolgte eine Analyse des NSD1-Gens, das im Falle einer Mutation zum Sotos-Syndrom führt. Diese Untersuchungen erbrachten unauffällige Befunde. Die Ursache von Leons Entwicklungsverzögerung konnte anschließend durch eine sogenannte Gen-Panel-Analyse geklärt werden. Insgesamt wurden bei Leon 46 Gene untersucht, die in Zusammenhang mit einer Makrozephalie beschrieben sind. Dabei wurde im BRWD3-Gen auf dem X-Chromosom eine Veränderung (Mutation) festgestellt.

Das BRWD3-Gen auf dem X-Chromosom

Mutationen in diesem Gen sind als Ursache einer X-chromosomalen Entwicklungsstörung mit Makro- zephalie in der Fachliteratur beschrieben (Field et al.  2007, Am J Hum Genet, 81:367). BRWD3 spielt eine Rolle im JAK/STAT-Signalweg, der Zellteilung und -wachstum  reguliert,  und  steuert  vermutlich  die Transkription (Abschrift) weiterer Gene durch Ver- änderung der Chromatin-Struktur.

Das BRWD3-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert.  Typisch für die X-chromosomale Vererbung ist, dass fast nur Jungen bzw. Männer betroffen sind. Jungen bzw. Männer, deren zweites Geschlechtschromosom ein Y-Chromosom ist, sind von der klinischen Symp- tomatik betroffen, da  die Wirkung der BRWD3-Gen- mutation auf dem einen X-Chromosom nicht ausge- glichen werden kann. Mädchen bzw. Frauen haben dagegen meist keine Symptome, da sie neben dem einen X-Chromosom mit der BRWD3-Genmutation noch ein weiteres X-Chromosom ohne entsprechen- de Mutation tragen (siehe Abbildung).

 

X-chromosomal rezessiver Erbgang. Leons Mutter hat eine BRWD3-Mutation auf einem X-Chromosom (Mutation als X eingezeichnet) und ist gesunde Überträgerin. In den Keimzellen (Eizellen) der Mutter ist entweder das X-Chromosom mit BRWD3-Mutation (X) oder das X-Chromosom ohne BRWD3-Mutation (X) enthalten. Der Vater ist ebenfalls gesund, seine Keimzellen (Spermien) enthalten entweder ein X- oder ein Y-Chromosom. Bei der Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium sind vier Möglichkeiten gegeben, die jeweils mit derselben statistischen Wahrscheinlichkeit (25 Prozent) eintreten. Leon hat das X-Chromosom mit der BRWD3-Mutation von der Mutter und das Y-Chromosom vom Vater geerbt.

 

Wichtige Frage: Ist die Mutation neu oder vererbt?

Um festzustellen, ob bei Leon eine neu aufgetretene oder eine vererbte BRWD3-Genmutation vorliegt, wurde die gesunde Mutter genetisch untersucht. Da bei ihr dieselbe BRWD3-Mutation festgestellt wurde, handelt es sich somit um eine vererbte Form der Makrozephalie mit Entwicklungsstörung. Allerdings sind in der Familie keine weiteren betroffenen Jungen bzw. Männer bekannt. Leon hat eine gesunde Schwester, die wie die Mutter Überträgerin der BRWD3-Mutation sein könnte. Die Schwester und auch weitere Familienangehörige, insbesondere Schwestern der Mutter, können sich humangenetisch abklären lassen. Gesunde Überträgerinnen einer BRWD3-Genmutation vererben diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent an Söhne und Töchter.

Wie hoch ist das Vererbungsrisiko für Leons Nachkommen?

Spätere Nachkommen von Leon können die BRWD3-Mutation zwar erben, sie werden jedoch mit  großer  Wahrscheinlichkeit keine Symptome aufweisen. Dies erklärt sich folgendermaßen: Wenn Leon sein X-Chromosom mit der BRWD3-Mutation vererbt, entsteht eine Tochter. Von der Mutter würde eine Tochter immer eines der beiden (normalen) X-Chromosomen erben. Alle Töchter sind somit Trägerinnen einer BRWD3-Mutation. Trägerinnen einer BRWD3-Mutation sind (wie Leons Mutter) meist gesund, in seltenen Fällen kann eine milde Ausprägung einer Makrozephalie und Entwicklungsstörung auftreten. Wenn Leon sein Y-Chromosom vererbt, entsteht ein Sohn (das zweite Geschlechtschromosom ist wieder ein X von der Partnerin). Söhne erben die BRWD3-Mutation somit nicht und haben kein erhöhtes Risiko für eine X-chromosomale Makrozephalie und Entwicklungsstörung.

Diagnostische Gen-Panels: eine moderen Methodik, die das Ablesen vieler Gene gleichzeitig möglich macht

Die genetische Information des Menschen umfasst nahezu 23.000 Gene (Erbanlagen), die aus Milliarden (3 x 109) Einzelbausteinen, den Basen A, T, G und C, bestehen und in jeder Einzelnen unserer Körperzellen vorliegt. Die Veränderung eines einzelnen Bausteines oder mehrerer Bausteine (Mutation) kann eine schwere Erkrankung oder Behinderung verursachen. Ob eine Mutation vorliegt, kann durch die sogenannte Sequenzierung eines Gens festgestellt werden. Dabei werden die Einzelbausteine A, T, G und C gelesen und mögliche Fehler in der Abfolge dieser vier Buchstaben erkannt. Für diese Untersuchung ist meist nur eine Blutprobe (2 - 3 ml) erforderlich, aus der die Erbsubstanz DNA extrahiert wird. Die Sequenzierung einzelner Gene ist seit 1975 möglich. Das Verfahren wurde vom britischen Biochemiker Frederick Sanger entwickelt. Die „Sanger-Sequenzierung“ bildet die Grundlage für die meisten Untersuchungen in der genetischen Diagnostik. Zielführend ist sie vor allem, wenn eine Erkrankung immer durch dasselbe veränderte Gen ausgelöst wird. Manche Erkrankungen und Syndrome können jedoch durch Mutationen in einer Vielzahl von Genen verursacht werden. Bislang wurden dann nur einzelne oder wenige krankheitsauslösende Gene nacheinander sequenziert („Gen-nach-Gen“-Strategie) – ein kosten- und zeitaufwendiges Vorgehen.

 

Die Sequenzierung der nächsten Generation (next generation sequencing): Seit einigen Jahren ermöglichen moderne Verfahren eine beschleunigte Sequenzierung und somit das parallele Durchlesen vieler Gene in einem Ansatz. Mit dieser neuen Technik lassen sich alle bisher bekannten Gene, die mit einem bestimmten Krankheitsbild in Verbindung gebracht werden, in einem Ansatz untersuchen (Gen-Panel), bis hin zur vollständigen Analyse des kompletten Erbguts (Genom). Als Beispiel seien Epilepsien genannt: Krankheitsauslösend können Mutationen in mehr als 60 Genen sein. Wird bei einem Patienten mit Epilepsie eine Gen-Panel-Analyse durchgeführt, besteht eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit, dass die krankheitsauslösende Mutation in einem der vielen untersuchten Gene gefunden wird. Die Vorteile: Die klinische Diagnose wird gesichert, eine Vielzahl belastender und invasiver Untersuchungen (z. B. Muskelbiopsie) können den Patienten erspart und der  weitere  Krankheitsverlauf  abgeschätzt  werden. Bei einigen Erkrankungen kann die Therapie gezielter erfolgen: Beispielsweise führt die Gabe von L-Dopa bei einer Form der erblichen Dystonie  (Segawa-Dystonie, DYT5) zum kompletten Rückgang aller neurologischen Symptome.