Zwei Hochrisikogene im Visier

PD Dr. Dr. Birgti Zirn, Prof. Dr. med. Horst Hameister
Durch Angelina Jolie ist das Thema erblicher Brustkrebs einer breiten Öffentlichkeit bekannt geworden: Aufgrund von gehäuften Brustkrebserkrankungen in ihrer Familie hatte Angelina Jolie eine genetische Untersuchung durchführen lassen. Dabei wurde eine BRCA1-Mutation festgestellt, die mit einem deutlich  erhöhten Erkrankungsrisiko für Brustkrebs einhergeht. Angelina Jolie entschied sich zu einer vorbeugenden beidseitigen Brustentfernung. Welche Alternative hätte Angelina Jolie gehabt? Wann ist überhaupt eine genetische Diagnostik möglich und wie wird diese durchgeführt? Was spricht dafür, dass eine erbliche Form von Brustkrebs vorliegt, und wann ist eher von einer sporadischen „Altersform“ von Brustkrebs auszugehen? Diese und weitere Fragen sollen im folgenden Artikel beantwortet werden.
Nahezu jede 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Insgesamt treten etwa 80.000 Neuerkrankungen an Brustkrebs pro Jahr in Deutschland auf. Etwa fünf bis 10 Prozent dieser Krebserkrankungen sind erblich bedingt. Es kann dann auch ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs bestehen. Charakteristisch für erbliche Formen von Brust- und  Eierstockkrebs sind ein frühes Erkrankungsalter (z. B. vor dem 50. Lebensjahr) und das Auftreten von diesen Krebserkrankungen bei mehreren Familienmitgliedern. Beidseitiger Brustkrebs oder das Auftreten von Brust- und Eierstockkrebs bei derselben Frau deuten ebenfalls auf eine familiäre Form von Brust- und Eierstockkrebs hin. Auch wenn Männer an Brustkrebs erkranken, ist dies ein deutlicher Hinweis auf eine familiäre Form.


Erblicher Brustkrebs: Welche Gene sind als Auslöser bekannt?

Ursache von erblich bedingten Brust- und Eierstockkrebs-Erkrankungen sind Veränderungen (Mutationen) in verschiedenen Genen (Erbanlagen). Zwei verantwortliche Hochrisiko-Gene wurden Mitte der 1990er Jahre entdeckt: BRCA1 und BRCA2 (Abkürzung des englischen Ausdruckes für Brustkrebs: BReast CAncer). Seit einigen Jahren ist bekannt, dass auch Mutationen in weiteren Genen, zum Beispiel RAD51C und CHEK2,  Brust-  und  Eierstockkrebs-Erkrankungen auslösen können. Die Hochrisiko-Gene BRCA1 und BRCA2 sowie weitere prädisponierende Gene können in Risikofamilien auf Mutationen untersucht werden.

Die Kriterien für eine genetische Untersuchung

Für die Entscheidung, ob bei einer betroffenen Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs (oder einem Mann mit Brustkrebs) eine genetische Untersuchung von Risokogenen sinnvoll ist, stehen Stammbaum-Kriterien zur Verfügung. Ist mindestens eines der folgenden Kriterien in der Familie erfüllt, wird eine genetische Untersuchung angeboten:

•  3 Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter

•  2 Frauen mit Brustkrebs, davon eine Frau vor dem 51. Lebensjahr erkrankt

•  1 Frau mit Brust- und Eierstockkrebs

•  2 Frauen mit Eierstockkrebs

•  1 Frau mit beidseitigem Brustkrebs, erster Brustkrebs vor dem 51. Lebensjahr

•  1 Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Lebensjahr

•  1 Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs.

Nur in einem Teil der Familien, die diese Kriterien erfüllen, findet sich anschließend eine Mutation in einem Risikogen. Die genetische Erstuntersuchung beginnt bei einem erkrankten Familienmitglied. Dabei ist zunächst eine aufwändige genetische Analyse (Sequenzierung = Ablesen der Abfolge einzelner DNA-Bausteine) erforderlich. Findet sich eine familienspezifische Mutation in einem Risikogen, dann können weitere, auch gesunde Familienangehörige auf das Vorliegen derselben Mutation untersucht werden.

Wenn die erkrankten Familienmitglieder nicht untersucht werden können

In manchen Familien sind alle erkrankten Angehörigen bereits verstorben. Wenn dann eine gesunde Frau  nach einer genetischen Untersuchung fragt, wird zunächst eine Risikoberechnung mit einem standardisierten  Programm (Cyrillic 2.1)  durchgeführt. Die genetische Erstuntersuchung bei einer gesunden Person ist möglich, wenn mindestens einer der folgenden Risikowerte überschritten wird:

  1. Heterozygoten-Risiko > 20 %: dies bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, dass bei einer Person eine heterozygote und damit krankheitsauslösende Mutation in einem Risikogen gefunden wird;
  2. Lebenszeit-Erkrankungsrisiko  für  Brustkrebs > 30 %: dies bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person bis zum Alter von 85 Jahren an Brustkrebs erkrankt.

 

Zu beachten ist allerdings die eingeschränkte Aussagekraft der genetischen Untersuchung bei einer gesunden Frau, wenn zuvor kein erkranktes Familienmitglied untersucht werden kann. In dieser Situation lässt sich nämlich nicht klären, ob die Krebserkrankungen der verstorbenen Angehörigen durch eine Mutation in einem BRCA-Risikogen verursacht wurden. Eine krankheitsauslösende Mutation findet sich nur in durchschnittlich einer von fünf Risikofamilien. Wird nun die genetische Erstuntersuchung der BRCA-Gene bei einer gesunden Person durchge- führt, dann gibt es zwei Möglichkeiten:

  1. Es findet sich eine Mutation: dann hat diese Person ein deutlich erhöhtes Risiko. Es ist davon auszuge- hen, dass dieselbe Mutation auch bei den an Brust- oder  Eierstockkrebs verstorbenen Angehörigen krankheitsauslösend vorlag.
  2. Es findet sich keine Mutation: dann kann keine sichere Entwarnung gegeben werden! Dies liegt daran, dass ja nicht bekannt ist, ob bei erkrankten und verstorbenen Familienmitgliedern eine krankheitsauslösende BRCA-Mutation vorlag, die mit einem unauffälligen Ergebnis bei einer gesunden Person dann tatsächlich ausgeschlossen wird. Es könnte auch ein anderes bislang unbekanntes Gen krankheitsauslösend gewesen sein, oder eine multifaktorielle Form der Krebserkrankungen (mehrere Gene und Umweltfaktoren wirken zusammen) vorgelegen haben.

 

 

 

Welches Erkrankungsrisiko besteht bei einer Mutation in einem Hochrisiko-Gen

Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 gehen mit einer variablen Expressivität (unterschiedliche Ausprägung bei den Trägern) sowie mit einer verminderten Penetranz (nicht alle Träger einer Mutation erkranken) einher. Durch eine Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen wird die normale Funktion der Gene, die in der Kontrolle von Zellwachstum und Zellteilung besteht, beeinträchtigt. Es kann zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zur Entstehung von Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs kommen. Trägerinnen einer BRCA1-Genmutation haben ein Lebenszeitrisiko (bis zum 85. Lebensjahr) für das Auftreten von Brustkrebs von 80 bis 90 Prozent und für Eierstockkrebs von bis zu 45 Prozent. Im Falle einer BRCA2-Mutation entwickeln 70 bis 80 Prozent der Betroffenen im Laufe ihres Lebens Brustkrebs und 10 bis 20 Prozent Eierstockkrebs. Wenn eine Frau bereits Brust- oder Eierstockkrebs hatte, dann kann im Verlauf ein weiterer  Krebs auftreten. Frauen mit einer BRCA1- oder BRCA2-Genmutation, die vor dem 50. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt sind, entwickeln nach 10 Jahren in 40 Prozent der Fälle erneut Brustkrebs. Frauen, die nach dem 50. Lebensjahr erkrankt sind, in etwa 10 Prozent. Auch das Risiko für weitere Krebsarten, z. B. Hautkrebs oder Magen-Darm-Krebs, kann erhöht sein. Männer mit einer BRCA1-Genmutation haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Prostatakrebs, bei BRCA2-Genmutationen können Männer zudem an Brustkrebs erkranken.

Wie werden Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 vererbt?

Die Vererbung von Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 folgt dem autosomal-dominanten Erbgang. Ein Elternteil mit einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen vererbt diese Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent an Kinder. Demnach sind statistisch die Hälfte der Kinder Genträger wie der Elternteil und haben dann im weiblichen Geschlecht ein deutlich erhöhtes Risiko für Brust- und Eierstockkrebs. Dabei ist zu beachten, dass eine Vererbung über Männer erfolgen kann. Männer können je nach Mutation ein erhöhtes Risiko für Brust- und Prostatakrebs haben.

Wie lange dauert die genetische Untersuchung? Wer trägt die Kosten?

Das  Ergebnis der genetischen Erstuntersuchung liegt meist nach vier bis acht Wochen vor. Weniger aufwändig ist eine genetische Untersuchung, wenn in der Familie bereits eine krankheitsauslösende  Mutation bekannt  ist:  Dann  wird  ausschließlich untersucht, ob diese Mutation vorliegt oder nicht. Eine solche Untersuchung dauert meist nur ein bis zwei Wochen. Die Kosten für die genetische Untersuchung der Gene BRCA1 und BRCA2 sowie ggf. weiterer Risikogene werden von den gesetzlichen Krankenkassen  übernommen, bei privat Versicherten ist meist ein Antrag auf Kostenübernahme notwendig. Die genetische  Beratung ist eine Leistung aller Krankenkassen.

Welche Konsequenzen kann das Testergebnis haben?

Bei  Nachweis einer krankheitsauslösenden Mutation in einem Risikogen steht ein intensiviertes Früherkennungs-  bzw.  Nachsorgeprogramm  zur Verfügung. Dieses beinhaltet auch jährliche MRT-Untersuchungen der Brust, die sehr sensitiv in der Erkennung von Frühstadien einer Brustkrebs-Erkrankung sind. Etwa 30 Prozent aller Brustkrebs-Erkrankungen werden nur aufgrund der  MRT-Untersuchung festgestellt und sind in Mammographie und Ultraschall nicht erkennbar. Zudem besteht die Möglichkeit einer prophylaktischen Entfernung der Brust (Beispiel: Angelina Jolie) und der Eierstöcke. Für solche Eingriffe entscheiden sich in Deutschland bislang etwa 10 Prozent der betroffenen Frauen, meist  nach Abschluss der Familienplanung. Erfolgt dagegen der Ausschluss einer familiären BRCA1- oder BRCA2-Genmutation bei einem gesunden Angehörigen (typischerweise einer gesunden Tochter), dann hat diese Person kein erhöhtes Risiko für Brust- oder Eierstockkrebs, das Erkrankungsrisiko liegt dann ausschließlich im Bereich der Normalbevölkerung (bei Frauen ca. acht bis zehn Prozent Lebenszeitrisiko für Brustkrebs).

Rechnerisches Risiko: Was ist eine Risikoberechnung?

Bei strikter Anwendung der auf Seite 3 genannten Kriterien für eine genetische Untersuchung lässt sich in etwa jeder fünften untersuchten Familie eine krankheitsauslösende Mutation nachweisen. Dagegen findet sich in vier von fünf Risikofamilien bislang keine Mutation in einem Risikogen. Dennoch besteht für Angehörige in solchen Familien häufig ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko für Brust- und Eierstockkrebs. In der genetischen Beratung führen wir daher in solchen Familien eine Risikoberechnung mit einem standardisierten Programm (Cyrillic 2.1) für einzelne Angehörige durch. Wenn dabei einer der o. g. Risikowerte (Heterozygoten-Risiko > 20  Prozent und/oder Lebenszeit-Erkrankungsrisiko für Brustkrebs > 30 Prozent) überschritten wird, steht auch ohne Mutationsnachweis ein strukturiertes Früherkennungsprogramm für gesunde Risikopersonen zur Verfügung.

Fazit

Angelina Jolies Schritt an die Öffentlichkeit hat eine breite gesellschaftliche Diskussion angeregt. Dies hat auch in Deutschland und Europa zu einer deutlich erhöhten Nachfrage von genetischen Beratungen zum Thema „erblicher Brust- und Eierstockkrebs“ geführt („Jolie-Effekt“). Vor einer genetischen Untersuchung sollten sich Frauen gut informieren und sich fragen, ob sie das Ergebnis überhaupt wissen wollen. Dabei kann auch eine psychoonkologische Beratung hilfreich sein. Außer Frage steht, dass eine genetische Beratung und Untersuchung helfen kann, das individuelle Krebsrisiko abzuschätzen. Durch strukturierte Früherkennungsprogramme werden mittlerweile viele fortgeschrittene und tödlich verlaufende Brustkrebs- Erkrankungen verhindert.