Potocki-Lupski-Syndrom

Syndrombeschreibung
Dr. med. Eva Rossier

In der genetischen Beratung am genetikum stellte sich ein junges Elternpaar mit weiterem Kinderwunsch vor. Wie auch bei ihrem ersten Kind ist wegen Oligoasthenoteratozoospermie eine In-vitro-Fertilisationsbehandlung (IVF) geplant.

Ihr bisher einziges Kind weist deutliche Entwicklungsstörungen auf und wurde zuvor mit einer Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert. In der Beratung stellte sich die Frage nach der Ursache und der Wiederholungswahrscheinlichkeit seiner Entwicklungsstörung, sowie einer Prognose der weiteren Entwicklung des Kindes und der Wahrscheinlichkeit, dass der Junge überhaupt sprechen lerne.

Der Fall

Der  4  Jahre  und  8  Monate  alte  Junge  war  aus einer  nach  IFV-Behandlung  eingetretenen  und komplikationslos  verlaufenen  Schwangerschaft spontan  geboren  worden.  Bei  der  Geburt  lagen seine  Körpermaße  im  Normbereich,  auch  bei  der weiteren  Entwicklung  folgten  Längenwachstum und  Gewichtszunahme  einem  anhaltend  normalen Verlauf. Auffällig war jedoch ein Abfallen des Kopfumfangswachstums, welches nach dem 4. Lebensjahr  unter  der  3.  Perzentile  lag,  obwohl  sich der Kopfumfang beider Eltern im Normbereich befindet. Das Neugeborene konnte nicht gestillt werden,  ließ  sich  jedoch  problemlos  mit  der  Flasche ernähren.  Auch  lag  eine  Hypospadie  vor,  welche zu  einem  späteren  Zeitpunkt  operativ  korrigiert wurde.  Im  Säuglingsalter  litt  das  Kind  unter  viel zu  kurzen  Schlafphasen  und  fiel  durch  häufiges Schreien  auf.  Bei  ausgeprägter  Rumpfhypotonie stellte  sich  zunächst  eine  motorische  Entwicklungsverzögerung  heraus.  So  war  freies  Sitzen erst  mit  19  Monaten  und  freies  Gehen  erst  nach dem  3.  Lebensjahr  möglich.  Im  weiteren  Verlauf stellte  sich  zudem  eine  Verzögerung  der  kognitiven Fähigkeiten sowie der Sprachentwicklung ein. Es  gelingt  dem  Jungen  nicht,  sich  in  Worten  zu äußern;  stattdessen  bildet  er  nur  Lautketten  und macht sich über Mimik und Zeichen verständlich. Im  Kindergarten  fiel  er  zudem  durch  ein  nicht adäquates  Spielverhalten  sowie  fremd-  und  autoaggressive  Verhaltensweisen  auf.  Aus  diesen Gründen  wurde  eine  Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert.

Familienanamnese
Die  Eltern  türkischer  Herkunft  sind  gesund  und nicht  blutsverwandt.  Bei  einer  Cousine  des  Kindesvaters  liegt  das  Down-Syndrom  vor.  Eine  erbliche  Chromosomenstrukturveränderung,  die  im Zusammenhang  damit  stehen  könnte,  war  bei den wegen der Fertilitätsstörungen bereits durchgeführten  Chromosomenanalysen  bei  den  Eltern ausgeschlossen worden.

Diagnostik

Es  lagen  keine  Hinweise  vor,  die  auf  innere  Organfehlbildungen  deuten  würden.  Auch  Schädelkernspintomographie  und  augenärztliche  Untersuchung lieferten keinen auffälligen Befund. Eine Hörstörung  konnte  weitgehend  ausgeschlossen werden,  es  war  eine  weitere  Kontrolluntersuchung  geplant.  Bisherige  umfangreiche  Stoffwechseluntersuchungen  lieferten  keinen  Hinweis auf  eine  Organoacidopathie,  Speicherkrankheit, Carnitinmangel, Biotinidasemangel oder ein CDG-Syndrom.  Auch  die  auswärts  erfolgte  Chromosomenanalyse  mit  Subtelomerscreening  (FISH)  und molekulargenetische  Untersuchung  bezüglich eines  fragilen-(X)-Syndroms  hatten  unauffällige Befunde  ergeben.  Bei  der  Untersuchung  fiel  der Junge, der körperlich abgesehen von einer Microcephalie  (Kopfumfang  1  cm  unter  der  3.  Perzentile)  altersgerecht  entwickelt  war,  hauptsächlich durch  stereotype  Handbewegungen  und  mangelnde  Blickkontaktaufnahme  auf.  Vom  fazialen Aspekt  her  ließ  sich  eine  große  Ähnlichkeit  mit dem Vater feststellen und auch sonst wies sein Erscheinungsbild  keine  auffälligen  Besonderheiten auf .  Mangels  syndromspezifischer Dysmorphien  gelang  uns  keine  Einordnung  der vorliegenden  Symptome:  sekundäre  Mikrocephalie,  frühkindliche  Hypotonie,  fehlende  Sprachentwicklung, mentale Retardierung sowie autistische und  aggressive  Verhaltensstörungen,  wobei  die Verhaltensstörungen  laut  Eltern  durch  Therapien stets deutliche Besserung erfahren.

Durchführung der array-CGH
Mithilfe  der  array-CGH  lassen  sich  sehr  kleine Chromosomenveränderungen  erkennen,  die  mit der  herkömmlichen  Chromosomenanalyse  nicht nachweisbar  sind.  Bei  dieser  Untersuchung  ließ sich schließlich eine kleine Duplikation (Verdopplung  des  genetischen  Materials)  innerhalb  des kurzen Arms von Chromosom 17 feststellen – die Bande 17p11.2 betreffend. Diese Mikroduplikation, welche 3,4 Megabasen umfasst, ist ursächlich für das nach seinen Erstbeschreibern benannte Potocki-Lupski-Syndrom (PLS) (siehe Abb. 2). In der Publikation des Krankheitsbildes vom Jahr 2000  beschrieben  die  Namensgeber  insgesamt  7 Patienten mit einer de-novo-Duplikation in der Region 17p11.2. Dabei handelt es sich um die Region, die bei dem bekannteren Smith-Magenis-Syndrom (SMS) deletiert ist. Der Publikation ging 1996 ein Bericht  über  zwei  ähnliche  Fälle  voraus.  Darüber hinaus sind weltweit Berichte über annähernd 100 weitere Fälle zu finden. Da der Phänotyp mangels markanter,  spezifischer  Dysmorphien schwierig bzw. kaum wiederzuerkennen ist, ist das PLS vermutlich unterdiagnostiziert. Seine Häufigkeit dürfte  ähnlich  wie  bei  dem  klinisch  besser  erkennbaren  und  bekannteren  SMS  1:  25.000  betragen, zumal beide Syndrome pathogenetisch durch ihren Entstehungsmechanismus verbunden sind.Die für das PLS verantwortliche Mikroduplikation sowie  die  für  das  „Gegenstück“,  das  SMS,  verantwortliche  Mikrodeletion  dieser  Region  wird durch  ein  ungleiches  crossing-over  von  sog.  low copy  repeats  (LCRs)  in  der  elterlichen  Keimbahn verursacht. Wie auch andere Mikrodeletions- bzw. Mikroduplikationssyndrome werden SMS und PLS durch  rekurrierende  chromosomale  Rearrangements  auf  dem  Boden  einer  instabilen  genomischen  Struktur  verursacht.  Eine  nicht  homologe Rekombination  (NAHR)  zwischen  wiederholt  vorkommenden  Sequenzen  (LCRs)  in  inverser  Orientierung führt zu Deletionen und Duplikationen der dazwischen liegenden Sequenzen. Das PLS beruht in der Regel auf einer de-novo-Mikroduplikation.  Diese  entsteht  meist  nur  in  einer der  Keimzellen,  die  zur  Schwangerschaft  geführt haben.  Familiäres  Vorkommen  der  Mikroduplikation  17p11.2  wird  nur  ein  einziges  Mal  bei  einer Mutter und ihren zwei Kindern beschrieben.



Abb. 2: (a) Darstellung der Duplikation (Abweichung nach unten) mit Ideogramm des gesamten Chromosoms 17. In (b) ist der duplizierte Abschnitt mit den darin enthaltenen Genen zu sehen sowie die Klone des entsprechenden Abschnitts auf Chromosom 17. Die Patienten-DNA wurde mit cy3 (grün) und die Kontroll-DNA mit cy5 (rot) markiert. Eine Duplikation weicht nach unten von der Nulllinie ab.

Erscheinungsbild

Die Hauptmerkmale des PLS können bei den einzelnen  Patienten  in  sehr  variabler  Ausprägung vorliegen.  Dazu  zählen  frühkindliche  Hypotonie, Ernährungsschwierigkeiten,  motorische  Entwicklungsverzögerung, mentale Retardierung (eher milde  bis  moderat,  selten  grenzwertige  Intelligenz), Kommunikationsstörungen  und  meist  deutliche Verhaltensstörungen. Bei allen Patienten wird eine expressive und rezeptive Sprachstörung beobachtet, teilweise eine Echolalie und häufig eine Wortbildungsstörung im Sinne einer verbalen Apraxie. Einige Patienten kommunizieren nur über Zeichen und  Bilder.  Zu  den  Verhaltensstörungen  zählen vor allem Aufmerksamkeitsdefizite, Hyperaktivität und  autistische  Merkmale,  wie  das  Fehlen  eines adäquaten  Spielverhaltens,  wenig  Blickkontakt, sensorische Hypersensitivität sowie repetitive Bewegungsabläufe  und  Beschäftigungen.  Teilweise werden  pathologische  EEG-Veränderungen  beschrieben, die jedoch ohne das gleichzeitige Auftreten  von  Krampfanfällen  vonstatten  gehen  und keiner  antiepileptischen  Behandlung  bedürfen. Bei den betroffenen Kindern werden, wenn überhaupt, nur milde faziale Auffälligkeiten beschrieben. Als faziale Gemeinsamkeiten lassen sich bei den  Betroffenen  eine  dreieckige  Gesichtsform, volle  Wangen,  ein  verstrichenes  Philtrum  sowie eine  schmale  Oberlippe  beobachten.  Das  Fehlen markanter Dysmorphien erschwert wie in unserem Fall die klinische Einordnung. In etwa der Hälfte der  Fälle  lassen  sich  echokardiographisch  hämodynamisch  nicht  wirksame,  kleine  Fehlbildungen wie  Herzscheidewanddefekte  oder  Herzklappenanomalien  beobachten.  Als  häufiger  Befund  wird über Weitsichtigkeit berichtet, in einer Studie werden zudem gehäufte Schlafapnoen bei betroffenen Kindern  beschrieben.  Im  Rahmen  einer  weiteren Studie über 28 PLS-Fälle ließen sich hingegen keine Schlafapnoen oder Atemwegsobstruktionen beobachten.  Bei  unserem  Kind  haben  wir  dennoch sicherheitshalber  eine  Schlaflaboruntersuchung, eine  kardiologische  Untersuchung  sowie  EEG- und  augenärztliche  Kontrolle  empfohlen.  Zudem wurden  die  Eltern  und  betreuenden  Kinderärzte ausführlich über adäquate symptombezogene Therapiemaßnahmen im Hinblick auf die bei PLS möglichen klinischen Befunde informiert.

Bedeutung für weitere Schwangerschaften

Im  Zusammenhang  mit  den  unauffälligen  Chromosomen-  und  array-CGH-Befunden  der  Eltern wurde  die  Mikroduplikation  im  Einklang  mit  der bisherigen  Literaturdatenlage  als  neu  entstanden beurteilt. Aufgrund der seltenen Möglichkeit eines Keimbahnmosaiks  ist  die  Wiederholungswahrscheinlichkeit bei einer weiteren Schwangerschaft sehr  gering.  Im  Falle  einer  weiteren  Schwangerschaft  wurde  den  Eltern  eine  vorgeburtliche  Untersuchung  (Chorionzottenbiopsie  oder  Fruchtwasserpunktion)  empfohlen,  um  eine  Mikro- duplikation  17p11.2  mittels  MLPA  oder  array-CGH molekulargenetisch ausschließen zu können.

Schlussbemerkung

Mithilfe der molekularen Karyotypisierung, der so genannten „CHIP-Analyse“ mittels array-CGH oder SNP-array, lassen sich eine Reihe neuer Mikrodeletions-  bzw.  Mikroduplikationssyndrome  identifizieren,  die  durch  rekurrierende  chromosomale Verluste  oder  Zugewinne  von  genetischem  Material  kleiner  als  5–10  Megabasen  (Mb)  verursacht werden. Denn eine konventionelle Chromosomenanalyse kann chromosomale Rearrangements erst ab  einer  Größe  von  etwa  5–10  Mb  detektieren. Mikrodeletionssyndrome  mit  wiedererkennbarem Phänotyp, wie u. a. die „altbekannten“ Syndrome Williams-Beuren-,  Prader-Willi-,  DiGeorge-/VCF-, Wolf-Hirschhorn-, Cri-du-Chat- oder Miller-Dieker- Syndrom, lassen sich bei konkreter Verdachtsdiagnose durch den Einsatz spezifischer DNA-Sonden, wie beispielsweise FISH oder MLPA nachweisen. Die  gesamtgenomischen  hochauflösenden  Unter- suchungen, wie die array-CGH oder SNP-array, ermöglichen zudem wie oben erwähnt eine Diagnosestellung von „neuen“ Syndromen sowie von Syndromen mit schwer wiedererkennbarem Phänotyp. Für derartige Fälle etablierte Slavotinek 2008 den Begriff  „reverse  dysmorphology“.  Diese  neuen Technologien stellen zweifellos einen großen Fortschritt und eine Hilfe für den klinischen Genetiker dar. Denn die große Vielzahl von Syndromen, die mit geistiger Behinderung einhergehen und zudem häufig  eine  enorme  klinische  Variabilität  aufweisen,  stellen  ihn  vor  eine  große  Herausforderung. Dies soll jedoch nicht den Stellenwert der notwendigen umfassenden Kenntnis des Phänotyps in der klinischen  Genetik  herabsetzen  –  zumal  die  Fragen der Eltern durch den alleinigen Nachweis der ursächlichen  genetischen  Veränderung  natürlich nicht zufriedenstellend beantwortet sind. Ein ausführliches Gespräch mit dem klinischen Genetiker ist für die Eltern eines Kindes mit syndromaler Erkrankung erfahrungsgemäß sehr hilfreich, ebenso die  Kontaktaufnahme  mit  entsprechenden  Selbsthilfegruppen.

Aufruf
Für  die  Familie  aus  diesem  Fallbeispiel  konnten wir  über  die  LEONA-Selbsthilfegruppe  für  Eltern chromosomal geschädigter Kinder leider nur Kontakt  zu  einer  einzigen  dort  gemeldeten  Familie herstellen. Deshalb möchten wir die Leser unseres Artikels  bitten,  sollten  Sie  weitere  Familien  mit dem PLS kennen bzw. betreuen, sich im Hinblick auf die Möglichkeit einer Kontaktaufnahme an uns zu wenden.