ADHS - Das Aufmerksamkeitsdefizit bei Kindern aus genetischer Sicht

Prof. Dr. Jobst Meyer
Eine der ersten Beschreibungen von ADHS geht auf Englands ersten Professor für Medizin im Kindesalter, Sir George Frederick Still (1868 - 1941) zurück, der das Krankheitsbild im Rahmen von drei Vorlesungen am  „Royal College of Physicians“ im Jahr 1902 vorstellte und es im gleichen Jahr im Fachmagazin „The Lancet“ auch publizierte. Seine Studie umfasste 43 Kinder, die er unter anderem als aggressiv, impulsiv und disziplinlos beschrieb. Zur Verdeutlichung der Symptomatik wird vielfach der deutsche Kinderarzt  Dr. Heinrich Hoffmann bemüht, der wahrscheinlich als Vorlage für seine berühmte Zeichnung „Der Zappelphilipp“ (1844) das Bild „Die unterbrochene Mahlzeit“ (1838) seines Freundes Herrmann von Rustige benutzte. Eine epidemische Gehirnhautentzündung von 1917 bis 1918 in Nordamerika ließ bei den überlebenden Kindern ein Syndrom von Hyperaktivität und Impulsivität zurück; als dessen Ursache wurde „brain damage“ angenommen. Einen Hinweis auf die Richtigkeit dieser Annahme bieten heute so genannte „bildgebende Verfahren“, die bei ADHS- Kindern unter anderem verkleinerte Basalganglien (Nucleus caudatus, Thalamus, Globus pallidus und Putamen) ergaben. Diese Gehirnregionen stehen in Zusammenhang mit Bewegung und Lernen; der Thalamus fungiert als Filter für Sinnesreize. Dies alles sind Funktionen, die bei ADHS-Patienten als beeinträchtigt gelten.


Modekrankheit oder Störung?

Heute wird ADHS gemäß den Vorgaben des DSMIV und ICD-10 diagnostiziert. Lehrer- und Elternbewertungen gehören dabei zum Standard-Repertoire, ebenso wie ein Intelligenztest. Trotz der Aufnahme der Störung in diese Diagnosesysteme bestehen nicht nur in der Öffentlichkeit, sondern auch gelegentlich in der medizinischen Fachwelt Zweifel an der Validität der Störung. Oftmals wird sie als „Modekrankheit“ bezeichnet und ein gesunder Lebenswandel zu ihrer Vermeidung empfohlen. Insbesondere solle Kindern mit ADHS-Anzeichen genügend Bewegung (Sport, Landleben) und Beschäftigung ermöglicht werden. Generell wird der Einfluss von Umweltfaktoren in der Öffentlichkeit, aber auch vielfach von Psychotherapeuten als sehr hoch eingeschätzt. Dem gegenüber steht die durch Zwillingsstudien ermittelte hohe Heritabilität von ca. 75 - 80 %. In nahezu allen Studien und Metaanalysen, die sich mit möglichen Umwelteinflüssen beschäftigt haben, sticht als einzige Konstante das Rauchen während der Schwangerschaft hervor, während Faktoren wie sozioökonomischer Status, Ernährung oder Fernsehkonsum eher von untergeordneter Bedeutung erscheinen.

Komplexe Vererbung

ADHS geht mit einer Vielzahl von Komorbiditäten einher, von diesen seien insbesondere Substanzmissbrauch (und damit oft genug  Konflikte mit dem Gesetz), Angststörungen und Depression genannt. Vor allem depressive Symptome finden sich häufig bei Erwachsenen mit ADHS;  diese Gruppe gerät zunehmend in den Fokus der Forschung.

Wie bei den meisten psychiatrischen Störungen wird auch bei ADHS eine komplexe Vererbung angenommen. Komplexe Vererbung, im Gegensatz zu monogener Vererbung, bedeutet, dass die Mendelschen Regeln nicht angewandt werden können. Bei der Ausprägung des Phänotyps, der weitgehend sporadisch und nicht familiär gehäuft auftritt, ergibt sich bei der komplexen Vererbung in der Regel eine Normalverteilung. Beispiele für komplexe Vererbung stellen etwa die Intelligenz, der „Body Mass Index“, die  Körpergröße und eben auch Aufmerksamkeit und Aktivität dar. Es wird angenommen, dass allelische Varianten vieler Gene wie auch Umweltfaktoren zusammenwirken, um einen solchen komplex vererbten Phänotyp hervorzubringen. Die Normalverteilung des Ausmaßes an „Aktivität“ hat zwangsläufig zur Folge, dass ein so genannter „cut off“ definiert werden muss, ab dem bei einem Kind die Diagnose „ADHS“ gestellt werden kann. Dies wiederum bedeutet, dass ein bestimmtes Kind noch als „sehr lebhaft“ eingestuft werden kann, während ein anderes Kind  bei vergleichbarem Phänotyp die Diagnose „ADHS“ erhält. Konträre Diskussionen sind in solchen Fällen natürlich vorprogrammiert. Je weiter man sich jedoch in den extremen Bereich der Normalverteilung begibt, desto klarer stellt sich das Störungsbild auch für den medizinischen Laien dar. Die Übergänge zum Autismus sind hier fließend.

Studien und Ergebnisse

Die Methoden der Wahl, um genetische Faktoren bei komplexer Vererbung zu identifizieren, stellen genetische Assoziationsstudien dar. Diese können unterteilt werden in hypothesengeleitete und hypothesenfreie Studien. Bei ersteren werden Varianten von einem oder mehreren Kandidatengenen entweder im Fall-Kontroll-Design oder bei Trios (Vater-Mutter-Kind) mittels des „Transmission- Disequilibrium-Tests“ (TDT) sowie bei „Affected Sib Pairs“ (zwei Geschwister) untersucht. Beim TDT wird die Weitergabe von Allelen heterozygoter und nicht betroffener Eltern an ihre Kinder erhoben und bei den Geschwisterpaaren werden die von  beiden Geschwistern gemeinsam ererbten Allele bestimmt. Beides kann Auskunft darüber geben, ob ein Allel, ein Genotyp oder ein Haplotyp eines zuvor ausgewählten Gens einen Teil der durch dieses Gen beeinflussten Varianz des Phänotyps erklärt. Auf Grund seiner Bedeutung für das „Belohnungssystem“ des Gehirns, von  dem angenommen wird, dass es bei ADHS-Kindern gestört ist und durch ständig neue Reize einer dauernden Aktivierung bedarf, steht das dopaminerge System seit langem im Fokus der Forschung.
Insbesondere das für den Dopamintransporter kodierende Gen DAT1 war vielfach Gegenstand von hypothesengeleiteten Assoziationsstudien. Einschränkend sollte hier erwähnt sein, dass solche genetischen Assoziationsstudien sehr häufig nicht über die notwendige statistische Power verfügen; falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse sind eine häufige Konsequenz aus den geringen Fallzahlen.

Aus diesem Grund versuchen internationale Konsortien in den letzten Jahren mit großem Erfolg, genügend  große Stichproben mit weit mehr als tausend Patienten zu  rekrutieren, die mittels DNA-Chips im Rahmen von so genannten „genomweiten Assoziationsstudien“ genotypisiert werden. Auf diese Weise können Tausende von Patienten mit  bis zu zwei Millionen SNP-Markern („single nucleotide polymorphisms“) innerhalb kürzester  Zeiträume  (Tage oder Wochen) genetisch untersucht werden. Eine der größten Studien der letzten Zeit ergab, dass bei einigen wenigen ADHS-Patienten eine Deletion des Glutamatrezeptorgens  GRM5 vorliegt. Dieser Befund weist auf eine monogene Vererbung in einigen Fällen hin.

Potentielle Vorteile von Familienstudien

Die Rekrutierung von ADHS-Patienten fördert nahezu immer auch Familien zutage, in denen mehrere Mitglieder von ADHS betroffen sind, sodass für  diese Ausnahmefälle eine monogene (Mendelsche) Vererbung angenommen werden kann. Das Studium solcher Familien bietet daher Chancen, mittels humangenetischer Methoden kausative Gene mit hoher Penetranz zu finden, die aus genetischer Sicht unter Umständen auch einen Rückschluss auf das generelle Störungsbild erlauben. Obwohl sich die Rekrutierung von Großfamilien in der Regel aufwendig gestaltet, sollte diese Strategie nicht unversucht bleiben, denn monogen vererbte Phänotypen sind aus Sicht der Genetik immer leichter aufzuklären als komplex vererbte. Aus dieser Perspektive hilfreich gestalten sich sicher auch Bemühungen, verstärkt ADHS im Erwachsenenalter zu  erforschen. Auch zu  diesem Thema hat sich mittlerweile ein  internationales Konsortium, IMpACT, gebildet.


Fazit und weitere Informationen

Es ist festzustellen, dass die  genetische ADHS- Forschung derzeit auf einem sehr guten Weg ist. Die Identifizierung kausativer Gene und modulierender Genvarianten mittels moderner Methoden wird in Zukunft eine differenziertere Diagnose und individuelle Therapie von  ADHS-Patienten im Schul- und Erwachsenenalter  ermöglichen.

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