genetikum
Darmkrebs Diagnostik

Die meisten Fälle von Darmkrebs treten sporadisch auf. Das heißt, dass kein familiär erhöhtes Risiko für Darmkrebserkrankungen besteht. Inzwischen weiß man, dass eine ungesunde Ernährung, übermäßiger Alkoholkonsum und Rauchen Darmkrebs verursachen können, indem sie zu Schäden in der Erbsubstanz (DNA) einzelner Zellen führen. Durch die Schäden an der DNA können die Zellen sich dann unvermindert vermehren, sodass Krebs entsteht. In einigen Familien häufen sich Darmkrebserkrankungen in auffälliger Weise, sodass man von familiär gehäuftem Darmkrebs spricht. Dies macht ungefähr 20 % aller Darmkrebserkrankungen aus.

Soweit man heute weiß, werden nicht alle familiär gehäuften Darmkrebserkrankungen durch eine einzelne, nachweisbare und für die Erkrankung verantwortliche Genveränderung verursacht. Eine solche vererbte Genveränderung liegt nur bei jedem vierten Patienten mit einer familiären Häufung an Darmkrebserkrankungen vor. Bei ihnen können DNA-Schädigungen (durch ungesunde Ernährung, Rauchen etc.) leichter Krebs verursachen. Man kennt inzwischen verschiedene Genveränderungen bei unterschiedlichen Erkrankungen. Die häufigste ist das Lynch-Syndrom oder HNPCC (Hereditärer nicht-polypöser Darmkrebs). 80% aller Menschen mit einer entsprechenden Genveränderung entwickeln mindestens einmal in ihrem Leben Krebs.

Um die Patienten herauszufinden, bei denen eine Genveränderung vorliegt, existieren festgelegte Regeln für eine Gendiagnostik. Diese Regeln werden durch die „Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen“ der Bundesärztekammer und durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG) vorgegeben. Die Regelungen der Gendiagnostik orientieren sich am Auftreten bestimmter Krebserkrankungen in der Familie. Dies wird über einen Stammbaum ermittelt, mithilfe dessen die Häufigkeit von Krebserkrankungen und der Verwandtschaftsgrad der betroffenen Patienten anschaulich dargestellt werden. Ergibt sich daraus dann der Verdacht auf das Vorliegen einer erblichen Darmkrebserkrankung, wird eine genetische Testung angeboten.

Mithilfe der Amsterdam-II-Kriterien kann man die klinische Diagnose eines erblichen Darmkrebses (HNPCC) stellen.  Unabhängig vom genetischen Testergebnis, das heißt, auch wenn keine spezifische Genveränderung nachgewiesen werden kann, geht man vom Vorliegen des erblichen Darmkrebses aus.

Amsterdam-II-Kriterien:

 Alle Punkte müssen erfüllt sein:

• Drei Verwandte sind an einem Darmkrebs oder einem Krebs erkrankt, der häufiger mit erblichem Darmkrebs einhergeht. Dazu zählen: Gebärmutterschleimhaut-, Dünndarm, Nierenbecken und Harnleiterkrebs.
• Zwei der Erkrankten sind erstgradig miteinander verwandt.
• Mindestens zwei Betroffene sind in direkt aufeinander folgenden Generationen erkrankt.
• Mindestens ein Erkrankter ist unter 50 Jahren erkrankt.
• Das Vorliegen einer Familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ist ausgeschlossen worden.

Aus den revidierten Bethesda-Kriterien ergibt sich dagegen nur der Verdacht, dass bei einem an Darmkrebs erkrankten Patienten eine erbliche Form vorliegen könnte. 

Bei Vorliegen eines der unten genannten Kriterien wird zunächst das Tumorgewebe auf eine Mikrosatelliten-Instabilität untersucht. Falls sich eine solche nachweisen lässt, kann die molekulargenetische Untersuchung aus dem Blut erfolgen. Die Diagnose wird durch Gentest gestellt.

Redivierte Bethesda-Kritereien:

 Einer der folgenden Punkte muss erfüllt sein:

• Der Betroffene ist unter 50 Jahren erkrankt.
• Ein Erkrankter ist an zwei unterschiedlichen Krebsarten erkrankt, die mit erblichem Darmkrebs assoziiert sind (Arten siehe unten).
• Der Betroffene ist unter 60 Jahren erkrankt und im histologischen Gewebe des Krebses konnten ganz spezifische Genveränderungen festgestellt werden (MSI, Mikrosatelliteninstabilität).
• Ein an Darmkrebs Erkrankter hat einen erstgradig Verwandten, der an einer Krebsart erkrankt ist, die mit erblichem Darmkrebs assoziiert ist (Arten siehe unten).
• Ein an Darmkrebs Erkrankter hat zwei erst- oder zweitgradig Verwandte, die an einer Krebsart erkrankt sind, die mit erblichem Darmkrebs assoziiert ist (Arten siehe unten).

Diese Krebsarten sind mit erblichem Darmkrebs (HNPCC) assoziiert:

Gebärmutterschleimhaut-, Magen-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Harnleitern-, Nierenbecken-, Gallengangs-, Dünndarmkrebs und Gehirntumor (Glioblastom); außerdem Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome

Fast jedes Gewebe im Körper erneuert sich. Das passiert durch Zellteilung. Dabei werden die Gene neu abgeschrieben und an die Tochterzellen weitergegeben. Beim Abschreiben der Gene kommt es immer wieder zu Schreibfehlern, die durch zelleigene Reparatursysteme korrigiert werden. Wenn diese Reparatursysteme (wie bei HNPCC) fehlerhaft sind, häufen sich die „Genfehler“, die auch Mikrosatelliteninstabilität genannt werden. Dies kann Krebs verursachen. Wenn der auf diese Art und Weise entstanden ist, kann die Pathologin/der Pathologe im Darmkrebsgewebe diese Mikrosatelliteninstabilität nachweisen.

Erstgradig Verwandte von Betroffenen, bei denen eine Genveränderung für erblichen Darmkrebs (HNPCC) festgestellt worden ist, haben ein Risiko von 50%, dass bei ihnen ebenfalls diese genetische Prädisposition vorliegt, auch wenn bei ihnen bislang noch keine Krebserkrankung ausgebrochen ist. Eine vorsorgliche, genetische Testung kann nach einer genetischen Beratung erfolgen.

Das genetikum Darmkrebs Screening umfasst insgesamt 40 Gene, die im Rahmen einer Gen-Panel Diagnostik untersucht werden können. Die Untersuchung erfolgt als Stufendiagnostik entsprechend den Vorgaben des EBM (Einheitlicher Bewertungsmaßstab) der gesetzlichen Krankenkassen. Je nach Anforderung wird nur ein Teil der insgesamt 40 Panel-Gene ausgewertet. Die Untersuchung der Gene in Stufe 2 muss vorab von der Krankenkasse genehmigt werden.

Stufe 1:

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Stufe 2 (genehmigungspflichtig):

ABRAXAS1, ATM, APC, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, ERCC4, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MEN1, MLH1, MRE11, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D, SLX4, STK11, TP53, XRCC2

Die Kosten für die genetische Untersuchung der Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Voraussetzung dafür ist die Erfüllung der Amsterdam-II- oder revidierten Bethesda-Kriterien. Für die Untersuchung weiterer Gene muss ein Antrag bei der Krankenkasse gestellt werden. Patienten mit einer privaten Krankenversicherung müssen in der Regel einen Antrag auf Kostenübernahme bei ihrer Versicherung stellen. Die genetische Beratung ist eine Leistung aller Krankenkassen.

Das Ergebnis der genetischen Erstuntersuchung liegt meist nach vier bis acht Wochen vor. Weniger aufwändig ist eine genetische Untersuchung, wenn in der Familie bereits eine krankheitsauslösende Mutation bekannt ist. Dann wird ausschließlich untersucht, ob diese Mutation vorliegt oder nicht. Eine solche Untersuchung dauert meist nur ein bis zwei Wochen.

Unterschiedliche Situationen sind nach Abschluss der genetischen Diagnostik denkbar:

Bei Ihnen wurde eine Mutation in einem HNPCC-Gen festgestellt, die in Ihrer Familie für die Entwick­lung von erblichem Darmkrebs verantwortlich und bekannt ist. Dann besteht für Sie ein deutlich erhöhtes Risi­ko, im Lauf Ihres Lebens zu erkranken. Auch für Ihre Kinder kann dann ein erhöhtes Krebsrisiko bestehen. In einem weiteren Beratungsgespräch werden unsere Ärzte deshalb genau mit Ihnen besprechen, welche Vorsorgemaßnahmen in Ihrem Fall sinnvoll sind.

oder

Bei Ihnen wurde die bekannte familiäre Mutation nicht nachgewiesen, die in Ihrer Familie für die Entstehung von erblichem Darmkrebs verantwortlich ist oder war. Das bedeutet: Für Sie besteht kein erhöhtes Risiko, diese Krebsart zu entwickeln. Sie tragen dann das allge­meine Bevölkerungsrisiko (ca. 5 %), im Laufe Ihres Lebens an Darmkrebs zu erkranken.

oder

Weder bei Ihnen noch bei Ihrer Familie wurde eine Mutation nachgewiesen, obwohl gehäuft Darmkrebserkrankungen aufgetreten sind. Es kann eine Mutation vorliegen, die mit den derzeit verfügbaren Testmethoden nicht zu erfassen ist. Es kann aber auch sein, dass ein anderes, nicht untersuchtes Gen für die Krebsentwicklung verantwortlich ist. Natürlich besteht auch die Möglichkeit, dass die Krebserkrankungen in Ihrer Familie nicht auf einer erblichen Vorbelastung beruhen.

Zu beachten ist die eingeschränkte Aussagekraft der Diagnostik bei einer gesunden Person, wenn zuvor kein erkranktes Familienmitglied untersucht werden kann. In dieser Situation lässt sich nicht klären, ob die Krebserkrankungen der Angehörigen durch eine Mutation in einem Risiko-Gen verursacht wurden.

Wird die genetische Erstuntersuchung bei gesunden Ratsuchenden durchgeführt, gibt es zwei Möglichkeiten:

Es findet sich eine bekannte krankheitsverursachende Genveränderung: dann hat diese Person ein deutlich erhöhtes Risiko. Es ist dann davon auszugehen, dass dieselbe Mutation auch bei den an Darmkrebs erkrankten Angehörigen krankheitsauslösend vorlag.

oder

Eine bekannte krankheitsverursachende Genveränderung lässt sich nicht nachweisen: dann kann keine sichere Entwarnung gegeben werden! Dies liegt daran, dass ja nicht bekannt ist, ob bei den erkrankten Familienmitgliedern eine krankheitsauslösende Mutation in einem Risiko-Gen vorlag, die mit einem unauffälligen Ergebnis der gesunden Ratsuchenden dann tatsächlich ausgeschlossen wird. Es könnte ja auch eine Genveränderung in einem bislang unbekannten oder nicht mituntersuchten Gen krankheitsauslösend gewesen sein.

Es kann vorkommen, dass eine gefundene Mutation als unklare Sequenzvariante (UCV) einzustufen ist. Dies bedeutet, dass es nicht sicher ist, ob die gefundene Veränderung im Gen eine krankheitsverursachende Relevanz hat. Dann ist die Diagnostik als nicht informativ zu bewerten. Es kann jedoch sein, dass durch den schnellen Wissenszuwachs eine Einstufung der gefundenen Sequenzvariante in naher Zukunft möglich ist. Eine Wiedervorstellung nach 1-2 Jahren kann dann zur Klärung der Frage, ob eine unklare Sequenzvariante besser eingeordnet werden kann, sinnvoll sein.

Mutationsträger haben ein Risiko von 50-70%, einen Darmkrebs zu entwickeln und von 20-60%, einen Gebärmutterkrebs zu entwickeln. Auch für andere Krebsarten (siehe oben) besteht ein höheres Risiko als für die allgemeine Bevölkerung.

Bei Nachweis einer krankheitsauslösenden Mutation in einem Risikogen steht ein intensiviertes Früherkennungs- bzw. Nachsorgeprogramm zur Verfügung.

Beginn: Ab dem 25. Lebensjahr sollte jährlich eine körperliche Untersuchung, eine Darmspiegelung sowie bei Frauen eine frauenärztliche Untersuchung erfolgen. Ab dem 35. Lebensjahr sollten zusätzliche Magenspiegelungen und Probeentnahmen aus der Gebärmutter erfolgen.

Wenn Verwandte an Darmkrebs erkrankt sind und keine Mutation nachgewiesen wurde bzw. keine Mikrosatelliten-Instabilität im Karzinom vorliegt gibt es nach der Darmkrebs-Leitlinie folgende Empfehlungen:

1.Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten in einem Lebensalter, das 10 Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftretens des Karzinoms beim Indexpatienten liegt, erstmals komplett koloskopiert werden (spätestens im Alter von 40-45 Jahren). Die Koloskopie sollte bei polypenfreiem Darm in der ersten Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden.

 2.Erstgradig Verwandte von Patienten aus Familien, die die Amsterdam II-Kriterien (s. o.) erfüllen und gleichzeitig eine Mikrosatelliten-Stabilität im Karzinom aufweisen, sollten engmaschiger (als alle 10 Jahre) überwacht werden: Zeigen mindestens zwei unabhängige Karzinome aus der Familie eine Mikrosatelliten-Stabilität, sollte ab dem 25. Lebensjahr in Intervallen von 3-5 Jahren koloskopiert werden. Ist nur ein Karzinom aus der Familie untersucht worden und weist eine Mikrosatelliten-Stabilität auf, sollten zusätzlich Früherkennungsuntersuchungen auf Endometriumkarzinom und Magenkarzinom ebenfalls in Intervallen von 3-5 Jahren durchgeführt werden.

 3. Bei erstgradig Verwandten von Patienten mit kolorektalem Karzinom aus Familien, in denen die Bethesda-Kriterien, nicht aber die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind, sollte in kürzeren Intervallen koloskopiert werden: Wenn kein Tumorgewebe zur Untersuchung auf HNPCC-typische Auffälligkeiten zur Verfügung steht, sollte das Intervall 3 Jahre nicht überschreiten. Wenn das Tumorgewebe eine Mikrosatelliten-Stabilität oder eine niedrige Mikrosatelliten-Instabilität zeigt, sollte das Intervall 3-5 Jahre betragen.

Wer kein erhöhtes Risiko für Darmkrebs mitbringt (weder familiär, noch durch chronische Entzündung), für den übernehmen die Krankenkassen ab 50 Jahren jährlich Stuhltests auf verstecktes Blut und eine Austastung des Mastdarms. Regelmäßige Darmspiegelungen werden ab 55 Jahren übernommen.