Für die Entscheidung, ob bei einer betroffenen Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs (oder einem Mann mit Brustkrebs) eine genetische Untersuchung von Risikogenen sinnvoll ist, ist es wichtig einen Stammbaum über 3 Generationen zu erheben, da es sogenannte Stammbaum-Kriterien gibt, die, wenn sie erfüllt sind, auf ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Brust- und Eierstockkrebs hinweisen.

Ist mindestens eines der folgenden Kriterien in der Familie erfüllt, wird eine genetische Untersuchung angeboten:

• drei Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter
• zwei Frauen mit Brustkrebs, davon eine Frau vor dem 51. Geburtstag erkrankt
• eine Frau mit Brustkrebs und eine Frau mit Eierstockkrebs
• eine Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
• zwei Frauen mit Eierstockkrebs
• eine Frau mit beidseitigem Brustkrebs, erster Brustkrebs vor dem 51. Geburtstag
• eine Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag
• ein Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs.
• eigene Eierstockkrebserkrankung
• eigene Brustkrebserkrankung vor dem 50. Geburtstag, die triple-negativ ist (Fehlen der beiden Hormonrezeptoren und des HER2-Rezeptors)
• bei therapeutischer Relevanz (z.B. Einsatz von PARP-Inhibitoren bei Frauen mit fortgeschrittenem / metastasierten HER2-negativem Brustkrebs und BRCA1/2-Mutation

Die Kosten für die genetische Untersuchung werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen, sofern die Stammbaumkriterien erfüllt sind. Patienten, die privat versichert sind, müssen in der Regel einen Antrag zur Untersuchung der Gene stellen. Erst dann, wenn eine Kostenübernahme bestätigt wurde, können die Untersuchungen vorgenommen werden. Die gesetzlichen und privaten Krankenkassen übernehmen die genetische Beratung prinzipiell im Rahmen ihres Leistungskatalogs.

Durchschnittlich jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Meist tritt dieser sporadisch auf und ist nicht durch eine weitervererbte Mutation bedingt. Jedoch liegt bei etwa 5 - 10% aller an Brustkrebs erkrankten Frauen eine familiäre Form von Brustkrebs vor. Bei der familiären bzw. erblichen Form von Brustkrebs ist häufig mit einem früheren Erkrankungsalter (vor dem 50. Lebensjahr) zu rechnen. In Familien, die die Stammbaumkriterien für eine genetische Diagnostik erfüllen und bei denen sich somit Hinweise für familiären Brustkrebs finden, läßt sich mit einer Häufigkeit von ca. 20 - 25 % eine sicher krankheitsverursachende Veränderung in den Hochrisiko-Genen BRCA1 oder BRCA2 nachweisen. Bei etwa 5% finden sich Mutationen in einer Anzahl weiterer, seltener Gene, wie z.B. RAD51C, RAD51D und CHEK2. Bei Tumoren, die durch eine Mutation der BRCA1- und BRCA2-Gene bedingt sind, besteht zudem ein erhöhtes Risiko für eine Zweiterkrankung der bisher gesunden Brust. Auch das Risiko für einen Eierstockkrebs ist dann erhöht und liegt zwischen 15 und 45%. Das Risiko für weitere Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs und Prostatakrebs (beim Mann) kann ebenfalls erhöht sein.

Bei strikter Anwendung der Stammbaum-Kriterien für eine genetische Untersuchung lässt sich in etwa jeder fünften untersuchten Familie eine krankheitsauslösende Mutation nachweisen. Dagegen findet sich in vier von fünf Risikofamilien bislang keine Mutation in einem Risikogen. Für gesunde Angehörige aus Familien mit gehäuften Brust- bzw. Eierstockkrebserkrankungen ohne Mutationsnachweis besteht häufig ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko. In der genetischen Beratung erfolgt daher eine Risikoberechnung mit einem standardisierten Risikoberechnungsprogramm. Für die Risikoberechnung bei gesunden Frauen wird das standardisierte Programm BOADICEA V5/CanRisk herangezogen. Eine gesunde Frau wird dabei in die Risikogruppe eingeordnet, wenn ihr 10-Jahres-Risiko für Brustkrebs ≥ 5% beträgt.

In Abhängigkeit von der Familiengeschichte werden die Core-Gene BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, TP53 und CDH1 untersucht. Neu kommt nun auch noch das BARD1-Gen als moderates Brustkrebsrisikogen hinzu (Veröffentlichung Deutsches Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs in Vorbereitung). Zu Veränderungen in diesen Genen kann in der Mehrzahl der Fälle eine fundierte Aussage gemacht werden, sodass eine ausführliche und informative genetische Beratung und eine gezielte Empfehlung zum klinischen Vorgehen möglich werden.

Das Ergebnis der genetischen Erstuntersuchung liegt meist nach vier bis acht Wochen vor. Weniger aufwändig ist eine genetische Untersuchung, wenn in der Familie bereits eine krankheitsauslösende Mutation bekannt ist. Dann wird ausschließlich untersucht, ob diese Mutation vorliegt oder nicht. Eine solche Untersuchung dauert meist zwei Wochen.

Unterschiedliche Situationen sind nach Abschluss der genetischen Diagnostik denkbar:

Bei Ihnen wurde eine Mutation in einem Brustkrebs-Gen festgestellt, die in Ihrer Familie für die Entwicklung von Brust- oder Eierstockkrebs verantwortlich und bekannt ist. Dann besteht für Sie ein deutlich erhöhtes Risiko, im Lauf Ihres Lebens zu erkranken. Auch für Ihre Kinder besteht dann ein erhöhtes Krebsrisiko. In einem weiteren Beratungsgespräch werden unsere Ärzte deshalb genau mit Ihnen besprechen, welche Vorsorgemaßnahmen in Ihrem Fall sinnvoll sind.

oder

Bei Ihnen wurde die bekannte familiäre Mutation nicht nachgewiesen, die in Ihrer Familie für die Entstehung von Brust-und Eierstockkrebs verantwortlich ist oder war. Das bedeutet: Für Sie besteht kein erhöhtes Risiko, diese Krebsart zu entwickeln. Sie tragen dann das allgemeine Bevölkerungsrisiko (ca. 12 %), im Laufe Ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken.

oder

Weder bei Ihnen noch bei Ihrer Familie wurde eine Mutation nachgewiesen, obwohl gehäuft Brustkrebserkrankungen aufgetreten sind. Es kann eine Mutation vorliegen, die mit den derzeit verfügbaren Testmethoden nicht zu erfassen ist. Es kann aber auch sein, dass ein anderes, nicht untersuchtes Gen für die Krebsentwicklung verantwortlich ist. Natürlich besteht auch die Möglichkeit, dass die Krebserkrankungen in Ihrer Familie nicht auf einer erblichen Vorbelastung beruhen.

Zu beachten ist die eingeschränkte Aussagekraft der Diagnostik bei einer gesunden Frau, wenn zuvor kein erkranktes Familienmitglied untersucht werden kann. In dieser Situation lässt sich nicht erklären, ob die Krebserkrankungen der Angehörigen durch eine Mutation in einem Risiko-Gen verursacht wurden. Wird die genetische Erstuntersuchung bei einer gesunden Ratsuchenden durchgeführt, gibt es zwei Möglichkeiten:

Es findet sich eine Mutation: dann hat diese Person ein deutlich erhöhtes Risiko. Es ist dann davon auszugehen, dass dieselbe Mutation auch bei den an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Angehörigen krankheitsauslösend vorlag.

oder

Es findet sich keine Mutation: dann kann keine sichere Entwarnung gegeben werden!
Dies liegt daran, dass ja nicht bekannt ist, ob bei den erkrankten Familienmitgliedern eine krankheitsauslösende Mutation in einem Risiko-Gen vorlag, die mit einem unauffälligen Ergebnis der gesunden Ratsuchenden dann tatsächlich ausgeschlossen wird. Es könnte ja auch ein anderes bislang unbekanntes Gen krankheitsauslösend gewesen sein.

Gelegentlich ergibt die genetische Diagnostik ein unklares Ergebnis. Bei Nachweis einer sogenannten unklaren Veränderung (Variante unklarer Signifikanz VUS) in einem mit Brust- und/oder Eierstockkrebs assoziierten Gen ist es aufgrund von mangelnden Daten nicht möglich zu sagen, ob die Genfunktion durch die Veränderung beeinträchtigt wird oder nicht, und ob somit eine harmlose Variante ohne jegliche Krankheitsbedeutung vorliegt oder doch eine krankheitsverursachende Mutation mit erhöhten assoziierten Krebsrisiken. In diesem Fall muss abgewartet werden, bis im Verlauf ausreichend Daten für eine sichere Beurteilung vorliegen. Wir empfehlen den betroffenen Familien, sich in jährlichen Abständen mit der Frage an uns zu wenden, ob die unklare Variante mittlerweile sicher beurteilt werden kann.

Mutationen in den Hochrisiko-Genen BRCA1 und BRCA2 gehen mit einem hohen Lebenszeitrisiko für Brustkrebs (ca. 40-85%) und Eierstockkrebs (ca. 15-45%) einher. Bei bereits an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Frauen ist das Risiko für eine erneute Erkrankung erhöht, und zwar in Abhängigkeit vom Alter bei der Ersterkrankung. Für Männer liegt das Risiko an Brustkrebs zu erkranken bei etwa 1-8%. BRCA-Mutationen gehen auch mit einem etwas erhöhten Risiko für weitere Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs und Hautkrebs (Frauen und Männer) sowie Prostatakrebs (Männer) einher. Mutationen in den anderen, seltener veränderten Genen können je nach Gen ein moderates bis hohes Lebenszeit-Erkrankungsrisiko für Brustkrebs und/oder für Eierstockkrebs verursachen. Einige dieser Gene sind auch mit Krebsrisiken in anderen Organen assoziiert.

Ein Mutationsnachweis kann Auswirkungen auf die Therapieplanung haben (z.B. Umfang der Operation, Wahl der Chemotherapie, ggf. Einsatz von PARP-Inhibitoren). Die Teilnahme an einem intensivierten Früherkennungsprogramm und Durchführung von vorbeugenden Operationen wird in Abhängigkeit davon empfohlen, in welchem Gen die Mutation nachgewiesen wurde und mit welchen Risiken zu rechnen ist. Das intensivierte Früherkennungsprogramm für Brustkrebs beinhaltet neben Brustultraschall und Mammographien auch jährliche MRT-Untersuchungen der Brust. Hierdurch können über 80 von 100 Brustkrebserkrankungen in einem frühen Stadium diagnostiziert werden. Für Mutationsträgerinnen der Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2 kommt zur Risikoreduktion auch die vorbeugende Entfernung des Brustdrüsengewebes und/oder der Eierstöcke in Betracht. Bei Genveränderungen in den moderaten Risikogenen sind vorbeugende Operationen der Brüste nur in Einzelfällen indiziert, ggf. wird bei erhöhtem Eierstockkrebsrisiko – je nach Gen – jedoch eine vorbeugende Entfernung der Eierstöcke empfohlen. Einer solchen Entscheidung sollte eine intensive interdisziplinäre Beratung in spezialisierten Zentren vorausgehen, die die Ratsuchenden in die Lage versetzen soll, die für sie richtige Entscheidung zu treffen.

Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs empfiehlt ein engmaschiges Früherkennungsprogramm für Brustkrebs mit Ultraschall und MRT der Brust sowie Mammographien. Diese Untersuchungen werden risikoadaptiert in Abhängigkeit des individuellen Erkrankungsrisikos für Brustkrebs und des Lebensalters angeboten (zum Beispiel BRCA-Mutationsträgerinnen, Trägerinnen von Mutationen in moderaten Risikogenen, Frauen mit statistisch erhöhtem Brustkrebsrisiko). Die Untersuchungen sollen möglichst in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Die Kosten werden von den Krankenkassen getragen.

Bei Frauen mit einer BRCA-Mutation wird aktuell folgendes Früherkennungsprogramm empfohlen:

Beginn: im Alter von 25 Jahren oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie, wenn in der Familie Brustkrebs bereits im Alter von unter 30 Jahren aufgetreten ist.

Ende: bis zur Vollendung des 50. Lebensjahrs und längstens bis zur Vollendung des 70. Lebensjahrs oder bis zu einer sehr guten Beurteilbarkeit in der Mammographie, danach Entlassung in die Regelvorsorge

MRT: einmal jährlich während des gesamten Vorsorgezeitraums

Mammographie: alle 1 bis 2 Jahre ab einem Alter von 40 Jahren

Ultraschall: alle 6 Monate

Auch Männer können an Brustkrebs erkranken, das Risiko ist jedoch deutliche geringer als bei Frauen. Männer mit einer Mutation im BRCA2-Gen haben ein Risiko von ca. 7% an Brustkrebs zu erkranken, bei einer Mutation im BRCA1-Gen liegt das Risiko bei 1% für eine Brustkrebs-Erkrankung. Das Risiko für Männer ohne Mutation liegt dagegen lediglich bei ca. 0,1%. Männer mit einer BRCA-Mutation haben auch erhöhte Risiken für die Entstehung von Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Hautkrebs. Männer mit einer BRCA-Mutation werden regelmäßige Tastuntersuchungen der Brust ab dem Alter von 30-35 Jahren mit jährlicher Tastuntersuchung durch eine Arzt empfohlen sowie ggf. ein früherer Beginn der Prostatakrebsfrüherkennung.

Mutationen in mit Brustkrebs assoziierten Genen können sowohl von der Mutter als auch vom Vater ererbt werden. Ist die Mutter oder der Vater Träger der Mutation, vererben sie jeweils mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % die Mutation an ihre Töchter oder Söhne weiter. Männer, die eine Mutation vererbt bekommen, tragen ein geringeres Krebsrisiko als Frauen. Sie können die Mutation aber an ihre Töchter vererben, die dann im Falle einer BRCA-Mutation wiederum hohe Erkrankungsrisiken für Brust- und Eierstockkrebs haben.