Erweiterte pränatale Diagnostik - NGS-Diagnostik bei auffälligen Ultraschallbefunden

Dr. Karl Mehnert, Dr. Petra Frelinger
Die neuen diagnostischen Verfahren zur Abklärung möglicher genetischer Veränderungen beim Ungeborenen setzen sich bei entsprechender Indikation in der pränatalen Medizin mehr und mehr durch.
Zwei diagnostische Methoden, die array-CGH und NGS (Next Generation Sequencing) haben die Möglichkeiten in der Pränataldiagnostik grundlegend verändert. Über gut 40 Jahre war die konventionelle Karyotypisierung das Standardverfahren insbesondere zur Abklärung der Trisomie 21 (Down-Syndrom). Inzwischen lösen der Ersttrimester-Test und die Bestimmung fetaler DNA aus mütterlichem Blut (NIPT) die Fruchtwasserpunktion zur Abklärung des Risikos für die Trisomie 21 nahezu ab. Von diesen Screeningverfahren sind die diagnostischen Untersuchungsverfahren wie Chorionzottenbiopsie und Fruchtwasserpunktion jedoch klar zu trennen. Diese ergänzen, sinnvoll eingesetzt, die nicht invasiven Untersuchungsverfahren wie den Ersttrimester-Test, die Nackentransparenz-Messung und die Fehlbildungssonografie. Ein pathologischer Ersttrimester-Test sowie sonografisch festgestellte fetale Fehlbildungen (z. B. Herzfehler, Skelettdysplasien oder Hirnfehlbildungen) können ein Indiz für genetisch bedingte Erkrankungen des Feten sein. Mit der konventionellen Karyotypisierung lassen sich numerische und grobstrukurelle Chromosomenveränderungen jedoch nur oberhalb einer Größe von 5 bis 8 Millionen Basenpaare feststellen. Viele krankheitsverursachende Veränderungen, die zu geistigen und körperlichen Entwicklungsstörungen, Fehlbildungen und komplexen Syndromen führen, liegen aber unterhalb dieser Auflösungsvermögen und werden durch Mikrodeletionen / Mikroduplikationen oder durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht. Mit einer array-CGH-Diagnostik kann die Sensitivität der zytogenetischen Diagnostik um mehr als den Faktor 100 gesteigert werden und mit einer molekulargenetischen Untersuchung wie der NGS können Veränderungen auf der Ebene der Basenbausteine nachgewiesen werden.

 

Bedingt durch die zunehmend besseren Möglichkeiten bei den nichtinvasiven pränatalen Untersuchungsverfahren nimmt die Anzahl der invasiven Untersuchungen (Chorionzottenbiopsie und Amniozentesen) stetig ab. Dabei haben sich die Indikationen für eine invasive Pränataldiagnostik geändert. War früher noch das mütterliche Alter der häufigste Grund insbesondere für die Fruchtwasserpunktion, sind es inzwischen ein auffälliger Ultraschallbefund oder ein auffälliges Ersttrimester-Screening. Entsprechend ist der Anteil der auffälligen Befunde prozentual deutlich angestiegen. Es gibt nun zunehmend mehr Fälle mit einem auffälligen Ultraschallbefund, einer erhöhten NT-Messung oder einem auffälligen Ersttrimester-Screening und einem gleichzeitig unauffälligen Chromosomenbefund. Zur Abklärung der möglichen Ursache für die Auffälligkeiten ist dann eine weiterführende genetische Diagnostik erforderlich.