Ein seltener Fall von autosomal-rezessiver Muskelerkrankung

Prof. Dr. Horst Hameister
Erst die Familienanamnese und die Gen-Panel-Untersuchung brachten – nach zwei Muskelbiopsien – endlich Klarheit für den Patient und seine Familie.
Von einem niedergelassenen Neurologen wurde uns die Blutprobe eines 65-jährigen Patienten zugeschickt, der sich bisher an verschiedenen Stellen wegen einer Muskelerkrankung zur Diagnostik vorgestellt hatte. Jetzt wollten seine zwei Töchter (21 und 24 Jahre alt) für ihre eigene Familienplanung Gewissheit über eine mögliche Vererbbarkeit bekommen. Bei dem Patienten war erstmals im Alter von ca. 18 Jahren ein schlurfender Gang aufgefallen. Mit 21 Jahren wurde er ausführlich in einer Spezialklinik neurologisch untersucht und eine beginnende symmetrische Myopathie der Oberschenkel mit beidseitigen positiven Trendelenburg-Zeichen (Abkippen des Beckens beim Gehen) festgestellt. Die CK-Werte lagen zwischen 800 – 1400 U/l. Eine Muskelbiopsie brachte als Ergebnis: „nicht ganz typisch für Muskeldystrophie".

 

 

 

 

 

Etwa 10 Jahre später machte sich auch eine Beeinträchtigung der Oberarm- und Schultermuskulatur – mit Ausbildung der typischen Scapulae alatae beim Armhebeversuch – bemerkbar. Eine zweite Muskelbiopsie wurde 1988 an einer weiteren Universitätsklinik entnommen. Jetzt wurde eine dystrophische Myopathie mit „hochgradigen interstitiellen Umbauvorgängen und regressiven Faserveränderungen" diagnostiziert. Dieses Bild spricht für eine Fazio-scapulo-humerale Dystrophie, FSHD, oder eine Form von Gliedergürtelmuskeldystrophie (limb-girdle muscular dystrophy, LMGD). Da die LGMD sich schon damals als genetisch außerordentlich heterogen darstellte, wurde keine weitere Diagnostik veranlasst. Im Jahr 2009 erlitt der Patient einen Oberschenkelhalsbruch links und ist seitdem an den Rollstuhl gebunden. Jetzt bestehen eine ausgeprägte Skoliose und Schulterschiefstand – ohne fremde Hilfe ist der Patient nicht mehr geh- oder stehfähig. Die Oberarmelevation ist nur bis ca. 15-20 Grad möglich, die mimische Muskulatur nicht beeinträchtigt, Pfeifen möglich. Es besteht keine kardiologische Beeinträchtigung, jedoch schläft der Patient aufgrund von Atemschwierigkeiten unruhig. Familienanamnestisch ist eine gesunde Schwester bekannt, die Eltern waren betreffend Muskelerkrankungen unauffällig, der Vater ist mit 76 Jahren verstorben. Eine Schwester des Großvaters mütterlicherseits war mit einem Mann aus demselben kleinen Dorf verheiratet und hatte zwei Kinder mit einer unbekannten Muskelerkrankung (siehe Stammbaum).

 

Abbildung 1: Stammbaum der im Text besprochnenen Familie

Muskel-Gen-Panel-Untersuchung

Die Familienanamnese legt nahe, dass es sich eher um einen autosomal-rezessiven Erbgang handelt. Damit scheidet die FSHD, die autosomal-dominant vererbt wird, aus. Für die Muskeldystrophien stehen zwei Gen-Panel in unserer Praxis zur Verfügung. In dem ersten 

Mit dem ersten Gen-Panel konnten bei dem Patienten die drei Veränderungen c.1746-20C>G, c.1202A>T (p.Tyr401Phe) und c.1442G>C (p.Trp814Cys) im CAPN3-Gen jeweils heterozygot nachgewiesen werden. Das Gen CAPN3 codiert nicht für ein Strukturprotein, wie die Gene der anderen LGMDs, sondern für eine muskelspezifische Protease, die u. a. beim Apoptoseprozess, also beim Untergang von Muskelgewebe, eine Rolle spielt. In unserer Bevölkerung stellen Mutationen in diesem Gen mit einem Anteil von etwa 30 % die bekannteste Form von LGMD dar und werden als LGMD2A klassifiziert. LGMD2A wird autosomal-rezessiv vererbt.

 

Die Genveränderung c.1746-20C>G ist eine Splice-site-Mutation und als krankheitsverursachend in der Literatur beschrieben. Die beiden missense-Mutationen sind in der Form nicht bekannt, aber im Kodon 401 ist ein anderer „missense"-Austausch als krankheitsverursachend beschrieben. Damit ist auch dieser Aminosäureaustausch sehr wahrscheinlich pathogen.

 

In einem zweiten Schritt musste bewiesen werden, dass diese beiden Mutationen auf den verschiedenen Allelen liegen, die der Patient einmal von der Mutter und zum zweiten vom Vater vererbt bekommen hat. Über eine Untersuchung der Eltern ist es möglich festzustellen, ob ein Elternteil eine und der andere zwei Mutationen trägt. Der Vater war verstorben und für eine Untersuchung nicht mehr verfügbar. Bei der Mutter wurden die beiden missense-Veränderungen c.1202A>T (p.Tyr401Phe) und c.2442G>C (p.Trp814Cys) festgestellt. Die Mutation c.1746-20G>C ließ sich nicht nachweisen und liegt damit auf dem väterlichen Allel. Damit ist davon auszugehen, dass jeweils das mütterliche und das väterliche Allel eine pathogene Mutation tragen und eine sogenannte compound-heterozygote Situation vorliegt. Es handelt sich um eine Calpainopathie, bzw. LGMD2A, die autosomal-rezessiv vererbt wird.

 


 

Bedeutung für die Töchter?

Formalgenetisch sind die Töchter jeweils heterozygot, entweder für die großväterliche oder die beiden großmütterlichen Genveränderungen. Da beide Töchter in ihrem Alter von mehr als 20 Jahren bisher unauffällig sind, kann man davon ausgehen, dass sie von von ihrer Mutter ein normal funktionierendes CAPN3-Gen erhalten haben. Zukünftige Kinder können nur erkranken, wenn der spätere Partner zufällig ebenfalls heterozygoter Anlageträger ist. Wir rechnen mit einer Häufigkeit der unauffälligen, heterozygoten Anlageträger von ca. 1:160 in unserer Bevölkerung, aus dem formal ein Risiko von 1:640 für zukünftige Kinder berechnet wird. Insbesondere wenn der Partner aus derselben Gegend oder sogar demselben Dorf stammt, sollte das CAPN3-Gen dieses Partners auf alle Fälle zuvor untersucht werden.

 

Am hier beschriebenen Fall wird deutlich, dass eine Muskelbiopsie heute beinahe schon obsolet ist – zwei Muskelbiopsien hatten nicht zur Klärung beigetragen. Auch der noch vor kurzer Zeit propagierte Western-Blot, bei dem die Proteine aus dem Muskelgewebe extrahiert und elektrophoretisch aufgetrennt werden, bevor sie geblottet und immunologisch detektiert werden, spielt in der genetischen Diagnostik keine Rolle mehr.

 


Kongenitale Muskeldystrophien: Eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe.
Dr. Marius Kuhn, Dr. Dieter Gläser in Zusammenarbeit mit Prof. Wolfgang Müller-Felber und Dr. Katharina Vill