Seltene Erkrankungen

PD Dr. Wolfram Klein
genetikum Mitarbeiter PD Dr. Wolfram Klein fasst hier die wichtigsten Aspekte und Erkenntnisse über ein Thema zusammen, das Patienten ebenso wie Diagnostiker und behandelnde Ärzte vorganz besondere Probleme stellt.
Als selten wird eine Erkrankung in der Europäischen Union bezeichnet, wenn weniger als 5 von 10.000 Einwohnern betroffen sind. Als sehr selten wird eine Erkrankung angesehen, wenn weniger als ein Betroffener unter 100.000 zu finden ist. Man geht derzeit davon aus, dass es etwa 8.000 Seltene Erkrankungen gibt. Es handelt sich meist um chronische Krankheitsbilder, die über einen langen Zeitraum hinweg behandelt werden müssen und häufig zu Invalidität und einer eingeschränkten Lebenserwartung führen. Viele dieser Seltenen Erkrankungen sind sog. Dysmorphie- und Retardierungs-Syndrome, die zu einer im Kindesalter beginnenden Entwicklungsstörung und Behinderung führen. Betroffene Kinder weisen zudem gehäuft angeborene Fehlbildungen auf und brauchen langjährige, interdisziplinäre Betreuung. Jede einzelne Erkrankung hat nur einen kleinen Beitrag zur Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung. Nimmt man jedoch alle Seltenen Erkrankungen zusammen, sind viele Menschen betroffen. Allein in Deutschland geht die Zahl der Betroffenen in die Millionen. Daraus ergibt sich eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem.

Probleme für Betroffene

Kein Arzt kann die 8.000 Krankheitsbilder mit ihren Symptomen, der erforderlichen Diagnostik und Therapie kennen, geschweige denn bei allen Patienten die richtige Diagnose stellen. Er wird in seiner medizinischen Laufbahn auch nur einem Bruchteil dieser Krankheitsbilder  begegnen. Häufig vergehen deshalb Jahre, bis nach vielen Arztbesuchen die richtige Diagnose gestellt wird. Dies bedingt für die Betroffenen eine lange Leidenszeit mit einem verspäteten Einsetzen der Therapie [1]. Nicht jede in dieser Zeit verursachte Organschädigung ist dann noch reversibel. Experten, die sich in der Behandlung und Diagnostik dieser Krankheitsbilder auskennen, sind in der Regel auf wenige Zentren konzentriert.  Daher finden die Betroffenen zumeist keine  Experten in Wohnort-nähe und müssen oft lange Anfahrtswege in Kauf nehmen, um adäquat betreut zu werden.Für viele Seltene Erkrankungen gibt es bisher immer noch keine zufriedenstellende Therapie. Die geringe Zahl an Betroffenen erschwert die  Rekrutierung von Probanden für klinische Studien und damit die Forschung. Für die Pharmaindustrie besteht in der Regel auch kein großes ökonomisches Interesse daran,  neue Medikamente für Therapien Seltener Erkrankungen zu entwickeln.

 

[1] Kuhn M, Gläser D, Joshi PR, Zierz S, Wenninger S, Schoser B, Deschauer M: Utility of a next-generation sequencing-based gene panel investigation in German patients with genetically  unclassified  limb-girdle muscular dystrophy. J Neurol. 2016 Apr;263(4):743-50.

Förderung

Mit der Empfehlung des Rates der Europäischen Union für Europäisches Handeln im Bereich der Seltenen Krankheiten aus dem Jahr 2009 wurde den Mitgliedsstaaten unter anderem die Bildung von Zentren und die Ausarbeitung von Plänen zur Steuerung von Maßnahmen auf dem Gebiet der Seltenen Erkrankungen empfohlen. Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat im Jahr 2010 gemeinsam mit dem Bundesministerium für Bildung und Forschung und der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) initiiert (www.bmg.bund.de/themen/praevention/ gesundheitsgefahren/seltene-erkrankungen.html).

 

Zwei Betroffene bei der Physiotherapie

Achondroplasie, eine Form des genetisch bedingten Kleinwuchses. Lebenserwartung und Intelligenz sind nicht beeinträchtigt. Häufigkeit 1:20.000

Genetische Ursachen

Der überwiegende Anteil der Seltenen Erkrankungen, ca. 80 %, ist erblich bedingt. Ursächlich sind häufig Veränderungen (Mutationen), die eine einzelne Erbanlage betreffen (sog. monogen bedingte Erkrankungen), oder Veränderungen (Deletionen bzw. Duplikationen), die einen Abschnitt eines Chromosoms betreffen. Bei anderen Erkrankungen ist ein Zusammenspiel mehrerer Erbanlagen mit äußeren Faktoren für die Manifestation verantwortlich (sog. multifaktoriell bedingte Erkrankungen). Eine Besonderheit der erblichen Erkrankungen besteht darin, dass weitere Familienmitglieder betroffen sein können. So kann für ein Paar mit einem Kind, bei dem eine Seltene Erkrankung diagnostiziert wurde, durchaus ein Wiederholungsrisiko bei weiteren Schwangerschaften bestehen. Dieses Risiko kann bis zu 50 % betragen. Nicht alle erblichen Erkrankungen sind schon bei der Geburt manifest. Manchmal kommt es erst im Jugendalter oder sogar im Erwachsenenalter zur Ausprägung von Symptomen. Dies führt natürlich in den betroffenen Familien zu drängenden Fragen bezüglich der weiteren Lebens- bzw. Familienplanung. Diese Fragen können nur dann beantwortet werden, wenn die genaue Ursache der Erkrankung abgeklärt wurde.

 

 

Genetische Diagnostik

Die  Abklärung der Ursache eines syndromalen Krankheitsbildes stellt eine besondere Herausforderung an Kinderärzte und Humangenetiker dar. In einigen Fällen kann aufgrund der Symptomatik der Verdacht auf ein bestimmtes genetisches Syndrom gestellt werden,  häufig sind die Symptome aber unspezifisch und nicht richtungsweisend. Erschwerend kommt hinzu, dass Mutationen in mehreren Genen gleiche bzw. ähnliche Phänotypen hervorrufen können.

Andererseits hat sich das Spektrum der diagnostischen Möglichkeiten durch die Einführung  der array-CGH (array comparative genomic hybridization; Micro-Array) sowie des Next Generation Sequencing drastisch erweitert. Die array-CGH ermöglicht die Detektion kleinster, im Lichtmikroskop nicht sichtbarer Veränderungen der Chromosomen. Diese  Methode hat seit ihrer Einführung bei einer Vielzahl von Kindern mit geistiger Retardierung und Fehlbildungen meist mehrerer Organsysteme erstmals eine  Diagnose ermöglicht.  Es  konnten auch neue Krankheitsentitäten definiert werden. Die array-CGH gehört inzwischen zur Basisdiagnostik bei der Abklärung syndromaler Krankheitsbilder bei Kindern.

Die Methoden und Plattformen, die unter dem Begriff Next Generation Sequencing zusammengefasst wer- den, ermöglichen es, eine Vielzahl von Genen (bis hin zur Sequenzierung aller codierenden DNA-Sequenzen, sog. Exom-Sequenzierung) parallel in einem Arbeits- schritt zu analysieren. Gerade für Krankheitsbilder, die durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Genen  verursacht sein können, ist damit eine schnelle und auch  kostensparende  Diagnostik  möglich   verursacht sein können, ist damit eine schnelle und auch  kostensparende  Diagnostik  möglich.  Eine Hauptschwierigkeit bei der Interpretation der immensen Datenmengen ist die Entscheidung, ob es sich bei einer abweichenden DNA-Sequenz um eine harmlose  Normvariante  oder  um  eine  pathogene Mutation handelt.

Aufgrund dieser neuen Methoden wird es zukünftig bei immer mehr Erkrankungen möglich sein, eine Diagnose zu stellen. Auch die Frage nach einem Wiederholungsrisiko bei weiteren Familienmitgliedern kann damit beantwortet werden. Zudem eröffnen sich Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik für das betroffene Paar. Ob sich daraus jedoch neue Ansätze in der Therapie ergeben, wird sich erst in der Zukunft zeigen. Evtl. werden dabei auch neue Methoden der Gentherapie eine wichtige Rolle spielen.