Ein Fall aus der Medizinischen Praxis

Dr. Verena Pfaff, Dr. Gabriele du Bois, Helena Böhrer-Rabel
Nur die molekulargenetische Analyse erlaubt eine sichere Diagnose. Für die Familienplanung von zum Beispiel gesunden Geschwistern ist sie von größter Bedeutung.
Ein 38-jähriger Mann und seine Partnerin kommen wegen Kinderwunsch zur genetischen Beratung – bei zwei Geschwistern des Mannes ist eine geistige Behinderung aufgetreten. Der inzwischen 37-jährige Bruder und die 26-jährige Schwester haben eine Sonderschule besucht und arbeiten jetzt in einer Werkstätte für Behinderte, der Bruder als Schreiner, die Schwester als Küchenhilfe. Den gesunden Bruder und seine Frau beschäftigt nun die Frage, ob für eigene Kinder ein genetisches Risiko besteht. In einem vorab geschickten Brief beschreibt der Mann die Familiengeschichte und die Auffälligkeiten der Geschwister so: Defizite der kognitiven Lernfähigkeit, deutlich verzögerte Sprachentwicklung, eingeschränkte Sprachkompetenz mit lediglich der Fähigkeit zur Bildung einfacher Sätze. Im Sozialverhalten seien die Geschwister ausgesprochen zurückhaltend und ausweichend: Beide vermeiden Blickkontakt, teilweise auch zu bekannten Personen, in Stress-Situationen neigen sie zum Beißen in den Handrücken. Als Verdachtsdiagnose schlug der Mann, der selber im Internet recherchiert hatte, ein Fragiles-X Syndrom bzw. Martin-Bell-Syndrom vor. Weitere Fälle von geistiger Behinderung seien in der Familie, auch in der mütterlichen, nicht bekannt. Die molekulargenetische Analyse ergab bei dem behinderten Bruder vergrößerte methylierte Restriktionsfragmente mit 500-700 CGG-Einheiten im FMR1-Gen und bei der behinderten Schwester, neben normalen Restriktionsfragmenten mit 30 (+/- 2) CGG-Einheiten, verlängerte methylierte Restriktionsfragmente mit etwa  800-1500  CGG-Einheiten.  Beide weisen also eine Vollmutation im FMR1-Gen auf. Beim gesunden Bruder konnte ein normales Restriktionsfragment mit 29 (+/- 2) CGG-Einheiten nachgewiesen und somit bei ihm eine Prämutation ausgeschlossen werden. Erleichtert erfuhr das Paar, dass für ihre Kinder also kein erhöhtes Wiederholungsrisiko besteht.

 

Geschwister (Bruder links, Schwester rechts) mit Fragilem-X Syndrom

 

Wann ist an eine FMR1-Gen-Mutation zu denken?

Eine Überweisung zur genetischen Beratung bzw. Diagnostik sind indiziert bei:

  • Jungen und Mädchen mit Entwicklungsverzögerung bzw. mentaler Retardierung
  • unauffälligen Personen, wenn ein fra(X)-Syndrom bzw. eine ungeklärte mentale Retardierung in
    der Verwandtschaft bekannt ist
  • Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz (POF, vgl. S. 20)
  • Männern (oder Frauen) mit zerebellärer Ataxie, Intentionstremor mit oder ohne Abbau der intellektuellen Leistungsfähigkeit mit höheren Alter (FXTAS, vgl. S. 20)


Dynamische Mutation im FMR1-Gen

Das Fragile-X Syndrom (fra(X)-Syndrom) ist eine der häufigsten  erblichen  Ursachen  einer  mentalen Retardierung, assoziiert mit Verhaltensstörungen sowie zum Teil auch körperlichen Merkmalen. Im weiblichen Geschlecht ist die geistige Behinderung meist milder ausgeprägt. Hauptursache ist eine dy- namische Mutation im Promotorbereich des FMR1- Gens (fragile X mental retardation gene 1) auf dem X-Chromosom. Dort findet sich eine sich wiederho- lende Abfolge von drei Basen, der sog. CGG-Repeat. Durch  eine  Verlängerung  dieser  Basenabfolge (CGG-Repeat-Expansion) wird ab einer gewissen Grö- ße das Gen abgeschaltet, sodass kein FMR-Protein (FMRP) vorliegt. FMRP spielt eine wichtige Rolle in der Gehirnentwicklung, da es die Aussprossung von Nervenzellen und somit die Plastizität des Gehirns beeinflusst.

 

Normalerweise besitzt eine Person im FMR1-Gen zwischen 5 und 44 CGG-Repeats. Bei einer höheren Anzahl können die CGG-Repeats instabil werden und  sich  dann  bei  der  Weitergabe  über  Ei-  oder  Samenzellen verlängern oder verkürzen. Der Be- reich  zwischen  45  und  54  CGG-Repeats  wird  als Grauzone  bezeichnet  –  er  hat  keine  klinische  Bedeutung. Bei der Weitergabe an Nachkommen kann die Anzahl der CGG-Repeats entweder stabil bleiben  oder  sich  ändern.  Eine  Verlängerung  zu einer  Vollmutation  wurde  bisher  nie  beschrieben. Eine Verlängerung auf 55 bis 200 CGG-Repeats wird Prämutation genannt. Eine Prämutation führt nicht zu Symptomen eines fra(X)-Syndroms. Seit einigen Jahren  ist  jedoch  Folgendes  bekannt:  Im  weibli- chen Geschlecht kann eine vorzeitige Ovarialinsuffi-zienz (POF) auftreten und in beiden Geschlechtern das  Fragile-X-assoziierte  Tremor-Ataxie-Syndrom  (FXTAS). Solche Prämutationsallele sind jedoch in- stabil in der Vererbung und können in der nächsten Generation zu einer für das fra(X)-Syndrom ursäch- lichen  Vollmutation  (> 200  CGG-Repeats)  führen. In einigen wenigen Fällen wurden im FMR1-Gen als  Ursache  des  fra(X)-Syndroms  andere  Genver- änderungen (z. B. Deletionen oder Punktmutatio- nen) statt der CGG-Repeat-Expansionen gefunden. Insgesamt  wird  die  Prävalenz  im  männlichen  Geschlecht auf ca. 1:4.000 und die Prävalenz im weib- lichen Geschlecht auf ca. 1:5.000 bis 1:8.000 geschätzt.

 

Jungen sind anders betroffen als Mädchen

Bei Jungen und Männern mit FMR1-Vollmutation ist eine Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung zu beobachten, wobei diese von leichter Lernbehinderung bis zu geistiger Behinderung reichen kann (durchschnittlicher IQ von etwa 40). Insbesondere die Sprachentwicklung ist bei vielen betroffenen Kindern  deutlich verzögert und die motorischen Meilensteine werden häufig verspätet erreicht. Neben den Entwicklungsverzögerungen gelten als Hauptmerkmal die Verhaltensauffälligkeiten – sie reichen von Stimmungsschwankungen bis zu autistischen Verhaltensweisen, Hyperaktivität oder Angststörungen.  Bei  einigen betroffenen Jungen ist das Aussehen auffällig: relativ langes, schmales Gesicht mit hoher Stirn, prominentem Kinn (insbesondere im Erwachsenenalter) und großen, weichen Ohren. Die Körpergröße vieler betroffener Männer liegt im oberen Normbereich. Insbesondere nach der Pubertät werden vergrößerte Hoden gefunden. Das fra(X)-Syndrom kann auch mit einer Bindegewebsschwäche mit überstreckbaren Gelenken, dem Auftreten von Herzklappenfehlern (insbesondere Mitralklappenprolaps) und einer allgemeinen muskulären Hypotonie einhergehen. Bei Mädchen mit fra(X)-Syndrom sind meist keine oder weniger ausgeprägte faciale Auffälligkeiten und häufig auch mildere Intelligenz- und Verhaltensstörungen als bei Jungen zu beobachten. In den meisten Fällen bestehen diese aus emotionalen Problemen und Lernschwierigkeiten. Man geht davon aus, dass etwa die Hälfte aller Mädchen mit einer Vollmutation eine mehr oder weniger starke Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung haben. Insgesamt sind diese Merkmale bei den einzelnen Betroffenen jedoch unterschiedlich stark ausgeprägt, und es müssen nicht alle Besonderheiten vorhanden sein. Eine sichere Diagnose kann nur über die molekulargenetische Analyse erfolgen. Auch eine vorgeburtliche Diagnostik über eine Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese ist möglich.

 

Förderung und Therapie

Die  Behandlung ist symptomorientiert und multidisziplinär. Sie erfolgt, ebenso wie die Förderung, meist in speziellen Frühfördereinrichtungen und in Förderschulen. Oft ist zusätzlich eine logopädische, ergotherapeutische oder psychotherapeutische Behandlung angebracht. Ergänzend kann eine medikamentöse Therapie, z. B. mit Stimulantien, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) und atypischen Antipsychotika, versucht werden. Eine ursächliche Behandlung des fra(X)-Syndroms existiert zurzeit nicht. Im Rahmen von Studien wurden neue, gezielte Behandlungsformen (mGluR5-Antagonisten,  GABA-A- und -B-Agonisten, Minocyclin) untersucht. In die neuen Therapieformen wurden große Hoffnungen gesetzt, die Prognose der mentalen Retardierung zu verbessern. Leider konnte bislang noch keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

 

Wie wird die Mutation weitergegeben?

Ist eine Frau Trägerin einer Prä- oder Vollmutation, beträgt das Risiko einer Weitergabe des Gens mit der Repeat-Verlängerung 50 %. Liegt eine Prämutation bei der Frau vor, so ist das CGG-Repeat instabil und kann sich bei der Weitergabe an die nächste Generation verlängern. Bei einer Länge von über 200 Repeats ist die Vollmutation erreicht. Je länger das Prämutationsallel, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer Vollmutation, ab etwa 100 CGG-Einheiten tritt in der nächsten Generation fast immer eine Vollmutation auf. Bei den Töchtern von Männern mit einer Prämutation oder einer Vollmutation im FMR1-Gen war bisher nie eine Vollmutation nachweisbar. Die Töchter tragen in der Regel eine Prämutation und haben somit ein erhöhtes Risiko für ein fra(X)-Syndrom bei ihren Kindern. Söhne können die Repeatverlängerung vom Vater nicht erben, da sie von diesem das Y-Chromosom erhalten.

 

 

Prädiktive Diagnostik, Pränataldiagnostik und Präimplantationsdiagnostik bei Verdacht auf Mutationen des FMR1-Gens

Die Untersuchung des FMR1-Gens bei bislang unauffälligen Personen erlaubt eine Vorhersage über eine möglicherweise später auftretende Symptomatik. Problematisch ist die prädiktive Diagnostik, weil für den einzelnen Prämutationsträger keine Aussage darüber möglich ist, ob er tatsächlich im höheren Lebensalter eine POF oder ein FXTAS bekommen wird. Momentan besteht auch keine Möglichkeit, ein FXTAS ursächlich zu behandeln, es können lediglich die auftretenden Symptome behandelt werden. Außerdem ist mit dem Nachweis einer Prämutation bei einem Mann auch automatisch eine Aussage über den genetischen Status der Töchter verbunden. Hinzu kommt, dass das Wissen um eine „Überträgerschaft“ einer genetischen Erkrankung belastend für den Betroffenen sein kann. Sie löst möglicherweise Schuldgefühle aus, obwohl grundsätzlich jeder Mensch „Überträger“ von Genveränderungen ist, die oft ohne Bedeutung bleiben, manchmal aber auch bei den Kindern eine genetische Krankheit ver- ursachen können. Grundsätzlich hat jeder Mensch selbstverständlich ein Recht auf Nichtwissen bezüglich seiner genetischen Konstitution. Eine  Anlageträgerin hat ein Risiko von 50 %, die Repeatverlängerung an Kinder weiterzugeben. Deshalb besteht die Möglichkeit, eine vorgeburtliche Untersuchung in Anspruch zu nehmen. Mit einer Chorionzottenbiopsie in der 12. SSW kann festgestellt werden, ob bei dem ungeborenen Kind eine Repeatverlängerung vorliegt. Das Ergebnis liegt oft vor Ende der 14. SSW vor. Der Nachweis einer Vollmutation bei einem ungeborenen Jungen bedeutet, dass dieses Kind ein fra(X)-Syndrom bekommen wird. Ungewisser ist die Einschätzung jedoch bei einer Tochter. Ein ungeborenes Mädchen mit Vollmutation kann sich völlig unauffällig entwickeln, es können aber auch eine Lernbehinderung oder eine geistige Behinderung auftreten. Es ist deshalb für schwangere Frauen, die ein Mädchen mit Vollmutation erwarten, häufig sehr schwierig, eine für sie akzeptable Lösung zu finden. Dies muss vor der Entscheidung für eine vorgeburtliche fra(X)-Diagnostik bei einem Mädchen ausführlich im Rahmen einer genetischen Beratung besprochen werden. Präimplantationsdiagnostik (PID)  und  Polkörperchendiagnostik (PKD): In beiden Fällen wird eine künstliche Befruchtung nach Hormonbehandlung der Frau herbeigeführt. Bei der PID werden dann, wenn sich mehrere Zellen aus einer befruchteten Eizelle entwickelt haben, eine oder zwei Zellen entnommen und daran untersucht, ob die Mutation vorliegt. Bei der PKD wird im Rahmen des Befruchtungsvorganges untersucht, ob die Mutation in der Eizelle vorliegt. Die PID wird in Deutschland in einzelnen Zentren in Zukunft erlaubt sein, wenn zuvor eine Ethikkommission jeden einzelnen Fall geprüft hat. Die PKD wird bereits in einzelnen Zentren durchgeführt.