Genetische Abklärung seltener Hirnfehlbildungen

Ein Fall aus der Praxis
Dr. Nico Breitbach-Faller, PD Dr. Ute Hehr, Dr. Eva Rossier
Immer wieder kommt es vor, dass Ärzte und Genetiker vor einem scheinbar unlösbaren Rätsel stehen: Ein Kind entwickelt sich körperlich und geistig nicht gesund – aber die Familiengeschichte ergibt keinerlei Anhaltspunkt. Auch die Chromosomenanalyse ist unauffällig. Hier schildern die mit dem Fall betrauten Experten, was sie schließlich auf eine Spur brachte. Und warum die Suche so wichtig war.
Der 7 Jahre alte Junge ist das einzige Kind gesunder, nicht konsanguiner, aus Kasachstan und Sibirien stammender Eltern. Die Familienanamnese ist unauffällig. Der Schwangerschaftsverlauf war durch Gestose  und  Präeklampsie  belastet.  In  der  36+5 SSW erfolgte eine Sectio, die Geburtsmaße waren erniedrigt: das Geburtsgewicht betrug 1900 g (250 g < 3. Perzentile), die Körperlänge 44 cm (1 cm < 3. Perzentile) und der Kopfumfang 33 cm (25. Perzentile). Die Neonatalperiode verlief unkompliziert. Im 2. Lebenshalbjahr wurde der Junge zunehmend auffällig durch seine Kontakt- und Bewegungsarmut. Nach der Vorsorgeuntersuchung mit 12 Monaten wurde er erstmals zur weiteren Klärung an das Sozialpädiatrische Zentrum überwiesen. Klinisch dominierte im Alter von 12 Monaten der Eindruck  eines  sehr  passiven  Kindes  mit  einer deutlichen Entwicklungsretardierung entsprechend einem  Stand  von  5 - 6  Monaten,  ohne  spezifische neurologische Zeichen. Schädelsonografisch waren ZNS-Anomalien feststellbar: eine frontal betonte Aufweitung des Ventrikelsystems, ein nahezu vollständiges Fehlen des Balkens sowie eine Stierhornform der Seitenventrikel mit normal positioniertem III. Ventrikel.

In der Entwicklung wurden die Meilensteine sehr spät erreicht:

Krabbeln mit 23 Monaten, Doppelsilben mit 2 Jahren, freies Laufen mit 4 Jahren, und erste Worte (auf Russisch laut Eltern) mit 4 1/2 Jahren. Der Junge wird nach dem Lehrplan für geistig Behinderte unterrichtet und ist mit 7 Jahren in allen Lebensabläufen stark verlangsamt. Die Körperlänge hat sich zwischen der 10. - 25. Perzentile entwickelt, das Kopfumfangswachstum verlief im Laufe  der  Jahre  schleichend  knapp  über  der  97. Perzentile. Der Junge hat eine leichte Skoliose, zeigt ansonsten jedoch keine Auffälligkeiten im äußeren Erscheinungsbild, und insgesamt ergab sich kein spezifischer Syndromverdacht.

Aufgrund des schädelsonografischen Befundes war eine erste magnetresonanz-tomographische (MRT-) Untersuchung mit 15 Monaten in einer auswärtigen Radiologie erfolgt, die eine inkomplette Balkendysgenesie, unregelmäßig erweiterte Seitenventrikel und eine Anordnungsvariante des Kleinhirnwurmes zeigte. Differentialdiagnostisch wurden eine erworbene Schädigung der weißen Substanz oder eine mild ausgeprägte Hirnfehlbildung diskutiert. Nebenbefundlich  wurde  der  Verdacht  auf  eine Arachnoidalzyste  hinter  dem  rechten  Kleinhirnbrückenwinkel  geäußert,  welche  Anlass  für  ein Kontroll-MRT mit 4 Jahren war. In dieser etwas umfangreicheren Darstellung erfolgte u. a. auch eine coronare Schichtung des Kleinhirns. Dabei zeigten sich eine kleine cerebelläre Spalte zusammen mit einem zu kleinen Kleinhirnwurm und erweiterte infratentorielle äußere Liquorräume als Zeichen für eine Kleinhirnaufbaustörung.

Die im Rahmen der Basisdiagnostik durchgeführte Chromosomenanalyse war unauffällig:

Bei der molekulargenetischen Untersuchung des FMR1-Gens hatte sich kein Hinweis auf ein Fragiles-X-Syndrom ergeben. Die array-CGH zeigte eine erhöhte DNA-Dosis in der Chromosomenregion 15q21.2 (Duplikation von ca. 387 kb). Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Krankheitsbild des Jungen und den in dieser Region enthaltenen 4 Genen erschien unwahrscheinlich. Zudem wurde dieselbe kleine Duplikation  beim  gesunden Vater nachgewiesen. Auch wenn die Bildgebung nicht hinweisend für eine corticale Dysgenesie war, wurde bei dem Jungen, in Anbetracht der dargestellten Balken- und Kleinhirndysgenesie (Abb. 1 - 3) und schweren globalen Hirnfunktionsstörung, in Kooperation mit dem genetikum und Frau Privatdozentin Dr. Ute Hehr (Zentrum und Institut für Humangenetik der Uni- versität Regensburg) die Indikation für die TUBA1A- Genanalyse gestellt.

 

 

 

Abb.1: Axiale T1-gewichtete Inversionssequenz. Deutliche Hydrozephalie vom Vorder- bis zum  Hinterhornbereich mit zum Teil etwas unruhigen, jedoch nicht kantig ausgezogenen Ventrikel- wänden. Marklager verschmächtigt. (MRT-Aufnahmen im Alter von 4 Jahren)

 

 

Bei dem Jungen wurde die heterozygote Genveränderung c.172G>A (p.Ala58Thr) im Exon 2 des TUBA1A-Gens festgestellt. Diese Sequenzveränderung war bisher nicht bei Patienten oder gesunden Kontrollpersonen beschrieben worden. Sie betrifft eine  evolutionär  hoch konservierte Aminosäure, und von  verschiedenen Prädiktionsprogrammen wird vorhergesagt, dass sie funktionell und klinisch bedeutsam ist. Dies wird noch weiter dadurch unterstützt, dass in unmittelbarer Nähe bereits eine krankheitsverursachende  Mutation beschrieben wurde. Die Genveränderung konnte bei beiden Eltern ausgeschlossen werden, was neben dem Hirnfehlbildungsmuster bei dem Jungen die Tatsache untermauert, dass es sich um eine krankheitsrelevante Veränderung handelt.

 

 

Abb. 2: Coronare T2-gewichtete Aufnahme. Inkomplette Corpus-callosum-Dysgenesie mit  „stierhornförmig“ nach kranial gebogenen Seitenventrikeln. kleinhinraufbaustörung mit Unterwurmhypoplasie und rechts-lateralem Defekt mit Spaltbildung.

 

 

 

Abb. 3: Sagittale T1-gewichtete Sequenz. Balken verschmächtigt, Hypoplasie des Kleinhirnwurmes vor allem im caudalen Anteil. (Aufnahmen der Klinik für diagnostische interventionelle Radiologie am Klinikum Esslingen, mit freundlicher Genehmigung durch Herrn Prof. S. Krämer)

Treibende Kraft für die Diagnostik war hier auch der weitere Kinderwunsch der noch jungen Eltern:

Da es sich um eine Neumutation bei dem Jungen handelt, ist nur ein geringes Wiederholungsrisiko bei einer weiteren Schwangerschaft aufgrund der seltenen Möglichkeit eines Keimbahnmosaiks gegeben. Es besteht die Möglichkeit einer Pränataldiagnostik, mittels einer molekulargenetischen Untersuchung nach einer Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasseruntersuchung.

Diskussion

Zur systematischen Abklärung neuropädiatrischer Krankheitsbilder hat sich u. a. das Ordnungssystem nach der subzellulären Lokalisation des Defektes bewährt, also die Einteilung in lysosomale, mitochondriale, peroxisomale oder zytosolische Erkrankungen. Das Cytoskelett der Zelle als Ort gestörter Funktion hat hierbei noch wenig Verbreitung in den differential- diagnostischen Überlegungen erlangt. Funktionell geht es dabei im Wesentlichen um Bewegungen von Organellen oder ganzen Zellen durch dynamisch veränderliche Mikrofilamente und Mikrotubuli. Im ZNS nimmt das Cytoskelett eine zentrale Rolle bei der Migration der Neuroblasten während der Embryonal- und Fetalentwicklung ein.

 

Neuronale Migrationsstörungen im Sinne der klas- sischen Lissenzephalie werden insbesondere mit Mutationen in den Genen LIS1, DCX ARX und TUBA1A assoziiert. 2007 wurden erstmals Mutationen im TUBA1A-Gen als Ursache für eine Lissenzephalie beschrieben, welche die Funktion der Mikrotubuli stören.  Patienten  mit  heterozygoten  TUBA1A-Mutationen zeigen typischerweise zusätzlich eine Dysgenesie des Balkens und eine Hypoplasie des Kleinhirn(wurm)s, so dass sie in eine Untergruppe der Lissenzephalien mit Kleinhirnhypoplasie eingeordnet werden.

 

Die Indikation zur Abklärung von Cytoskelett-Erkrankungen wird sich zukünftig sicherlich häufiger stellen lassen, zumal ein immer breiteres phänotypisches Spektrum an Gehirnfehlbildungen molekulargenetisch aufgeklärt ist. Die diagnostische Abklärung erfolgt in Abhängigkeit von der Bildgebung, der Schwere, Lokalisation und Betonung der Migrationsstörung unter Berücksichtigung des klinischen Ausprägungsgrades sowie weiteren Besonderheiten, wobei auch die zusätzlichen Anomalien richtungsweisend sein können. Unser Patient zeigt beispielhaft, dass nicht immer das Vollbild einer Pachygyrie oder Lissenzephalie vorliegen muss.