Fallbeispiel

Helena Böhrer-Rabel (Fachärztin Humangenetik)
In der genetischen Beratung des genetikum stellte sich ein junges Ehepaar vor, weil nach der Geburt ihres ersten Kindes der Verdacht auf ein genetisches Syndrom geäußert worden war. Der Junge war in der 29. Schwangerschaftswoche geboren worden, nachdem es bei Polyhydramnion zu einem vorzeitigen Blasensprung gekommen war. Bei Geburt lag das Gewicht mit 1.270 g und die Länge mit 39 cm im Normbereich, der Kopfumfang mit 29 cm über der 97. Perzentile. Neben dem großen Kopf fiel den Kinderärzten überschüssige Haut im Bereich des kurz wirkenden Halses und insbesondere an den Händen und Füßen auf. Zusätzlich wurde ein Ventrikelseptumdefekt festgestellt. Das Neugeborene zeigte eine allgemeine muskuläre Hypotonie und es war eine Sondenernährung notwendig.
Zum Zeitpunkt seiner Vorstellung beim genetikum war der Junge 3 Monate alt, Gewicht und Körperlänge lagen im unteren Normbereich und der Kopfumfang weiterhin über der 97. Perzentile. Er machte einen recht agilen Eindruck, wurde aber noch über Sonde ernährt. Nach wie vor fand sich am Hals und auch an den Innenflächen der Hände und Füße relativ viel überschüssige Haut. Der Junge hatte eine hohe breite Stirn, relativ weit auseinanderliegende Augen mit abfallenden Lidachsen und eine tiefe Nasenwurzel mit einer betonten Nasenspitze. Die Hände und Füße wirkten relativ groß und zeigten stark ausgeprägte Furchen an den Innenflächen. Es bestand noch eine leichte muskuläre Hypotonie.

Familienanamnese

Den Ärzten am genetikum fiel auf, dass auch die Mutter Besonderheiten aufwies. Sie hatte eine Körpergröße von nur 149 cm und bei einem Kopfumfang von 61 cm eine Makrozephalie. Ihre Haare waren dicht und strohig. Auch sie hatte einen etwas breiten Augenzwischenabstand und eine abfallende Lidachsenstellung. Sie berichtete, dass auch bei ihr nach der Geburt eine Besonderheit am Herzen vorgelegen habe, die aber im Laufe der Zeit verheilt sei. Der Vater des Kindes war 188 cm groß und phänotypisch unauffällig.

Diagnostik

Aufgrund der bei Mutter und Sohn beobachteten Auffälligkeiten gingen die Ärzte davon aus, dass zweimal dasselbe übergeordnete Syndrom vorlag.  Die Ärzte hielten ein Krankheitsbild aus dem Spektrum des Noonan-, Costello- oder CFC-Syndroms für wahrscheinlich. Aufgrund  dieser Verdachtsdiagnose wurden die entsprechenden molekulargenetischen Untersuchungen der verschiedenen, für dieses  Spektrum  in  Frage kommenden, ursächlichen Gene zunächst  bei der Mutter veranlasst. Es fand sich bei der Untersuchung des RAF1-Gens bei ihr die Mutation c781C>A(p.P261T) im Exon 7. Diese Mutation konnte anschließend auch beim Sohn  nachgewiesen werden. Es handelt sich um eine genetische Veränderung, die bisher in den Datenbanken noch nicht beschrieben war. Allerdings waren an derselben Stelle des Gens  andere Basen- bzw. Aminosäurenaustausche (p.P261A und p.P261S/L) als ursächlich für das Noonan-Syndrom beschrieben. Um die Diagnose Noonan-Syndrom bei Mutter und Sohn weiter  abzusichern, wurde im Rahmen der weiteren genetischen Beratung am genetikum eine  Untersuchung der unauffällig aussehenden, normal großen Großeltern des Kindes mütterlicherseits veranlasst. Bei beiden fand sich die Mutation p.P261T nicht. Da keiner der beiden unauffälligen Großeltern diese Mutation trägt, gingen die behandelnden Ärzte davon aus, dass die nachgewiesene Mutation ursächlich für das Noonan-Syndrom bei Mutter und Kind ist.

Erscheinungsbild

Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um ein Kleinwuchs-Syndrom, wobei sich der proportionierte Kleinwuchs häufig erst im Laufe der Kindheit herausstellt. Vorgeburtlich können Kinder mit Noonan-Syndrom durch ein (zystisches) Nackenhygrom und weitere Wassereinlagerungen bis hin zum Hydrops fetalis auffallen. Die Mehrzahl der neugeborenen  Kinder mit Noonan-Syndrom hat unauffällige Geburtsmaße, manchmal liegt eine Makrozephalie  vor. Kinder mit Noonan-Syndrom haben des Öfteren eine Pulmonalklappenstenose, selten  andere angeborene Herzfehler oder eine hypertrophe Kardiomyopathie. Typische Gesichtsauffälligkeiten sind ein vermehrter Zwischenaugenabstand, lateral abfallende Lidachsen, eine  manchmal  asymmetrische  Ptosis, sowie tief sitzende, nach hinten gedrehte  Ohren. Manche Säuglinge mit Noonan-Syndrom zeigen eine relativ schlaffe Muskulatur,  einhergehend mit einer Trinkschwäche und einer Gedeihstörung. Typischerweise besteht häufig bis zum Alter von etwa 1 ½ Jahren eine zögerliche Gewichtszunahme. Neben einer  asymmetrischen Ptosis werden häufig auch andere Augenauffälligkeiten beobachtet, wie Schielen sowie Kurz- und Weitsichtigkeit. Gelegentlich ist eine Innenohrschwerhörigkeit  festzustellen. Ein Teil der Kinder mit Noonan-Syndrom hat Auffälligkeiten der Nieren und der ableitenden Harnwege, die in der Regel jedoch keine schwerwiegenden Probleme verursachen. Da die Endgröße unter der durchschnittlichen Größe in unserer Bevölkerung bleibt, wird häufig eine Wachstumshormonbehandlung durchgeführt.

Therapieansätze

Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um ein Kleinwuchs-Syndrom, wobei sich der proportionierte Kleinwuchs häufig erst im Laufe der Kindheit herausstellt. Vorgeburtlich können Kinder mit Noonan-Syndrom durch ein (zystisches) Nackenhygrom und weitere Wassereinlagerungen bis hin zum Hydrops fetalis auffallen. Die Mehrzahl der neugeborenen  Kinder mit Noonan-Syndrom hat unauffällige Geburtsmaße, manchmal liegt eine Makrozephalie  vor. Kinder mit Noonan-Syndrom haben des Öfteren eine Pulmonalklappenstenose, selten  andere angeborene Herzfehler oder eine hypertrophe Kardiomyopathie. Typische Gesichtsauffälligkeiten sind ein vermehrter Zwischenaugenabstand, lateral abfallende Lidachsen, eine manchmal asymmetrische Ptosis, sowie tief sitzende, nach hinten gedrehte  Ohren. Manche Säuglinge mit Noonan-Syndrom zeigen eine relativ schlaffe Muskulatur,  einhergehend mit einer Trinkschwäche und einer Gedeihstörung. Typischerweise besteht häufig bis zum Alter von etwa 1 ½ Jahren eine zögerliche Gewichtszunahme. Neben einer  asymmetrischen Ptosis werden häufig auch andere Augenauffälligkeiten beobachtet, wie Schielen sowie Kurz- und Weitsichtigkeit.  Gelegentlich ist eine Innenohrschwerhörigkeit  festzustellen. Ein Teil der Kinder mit Noonan-Syndrom hat Auffälligkeiten der Nieren und der ableitenden Harnwege, die in der Regel jedoch keine schwerwiegenden Probleme verursachen. Da die Endgröße unter der durchschnittlichen Größe in unserer Bevölkerung bleibt, wird häufig eine Wachstumshormonbehandlung durchgeführt.

Therapieansätze

Da bei molekulargenetischen Untersuchungen von Leukämiezellen somatische Mutationen in Noonan-Syndrom verursachenden Genen gefunden werden, wird die Behandlung mit Wachstumshormonen allerdings kontrovers diskutiert, da teilweise ein zusätzlich erhöhtes  Tumorrisiko befürchtet wird. Es gibt Hinweise, dass Kinder mit Noonan-Syndrom häufiger als  andere Kinder Blutgerinnungsstörungen haben. Manche Kinder (vermutlich 30 %) mit Noonan-Syndrom zeigen eine verzögerte psychomotorische Entwicklung, auch eine Lernbehinderung  oder geistige Behinderung ist möglich. Man geht bei dem momentanen Wissenstand davon  aus, dass die Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung bei Personen, die eine RAF1-Mutation tragen, wenn überhaupt, eher milde ist. Generell gilt jedoch, dass bei Kindern mit Noonan-Syndrom auf die psychomotorische Entwicklung besonders geachtet werden sollte, um rechtzeitig Therapien wie Logopädie oder Ergotherapie oder auch Krankengymnastik einzuleiten. Eine langfristige kardiologische Betreuung wird nahezu allen Kindern mit Noonan-Syndrom empfohlen, da Kardiomyopathien, auch abhängig von der ursächlichen genetischen  Veränderung, beobachtet werden.


Abb 3.: Die Syndromsprechstunde spielt am genetikum eine wichtige Rolle.

Differenzialdiagnostik

Das Noonan-Syndrom zeigt Überlappungen mit dem LEOPARD-, dem Costello- und dem CFC- Syndrom. Allen gemeinsam ist der sich meist erst nach der Geburt herausstellende  Kleinwuchs, Herzfehler und etwas unterschiedliche faziale Dysmorphien. Beim LEOPARD-Syndrom finden sich typischerweise Lentigines und manchmal eine Schwerhörigkeit; beim  Costello-Syndrom eine oft sehr ausgeprägte Gedeihstörung und tiefe Palmar- und  Plantarfurchen, beim CFC-Syndrom zusätzliche ektodermale Anomalien. Bei letzteren beiden findet sich häufiger eine stärker ausgeprägte Entwicklungsverzögerung. Die phänotypischen Ähnlichkeiten dieser Syndrome sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass die ursächlichen Gene jeweils Bestandteile des gemeinsamen sog. RAS- MAPK-Signalwegs sind.

Schlussfolgerung

Es handelt sich beim Noonan-Syndrom und den verwandten Syndromen um autosomal dominant vererbte Syndrome. Dies bedeutet, dass für eine betroffene Person, wie die oben  beschriebene Mutter, eine Wahrscheinlichkeit von 50 % besteht, dass bei ihrem Kind ein Noonan-Syndrom auftritt. Das Noonan-Syndrom bei der Mutter in dem hier vorgestellten Fallbeispiel ist höchstwahrscheinlich auf eine Neumutation zurückzuführen. Die Mutter wurde von den Ärzten in einem weiteren Gespräch darüber informiert, dass bei nahezu allen Trägern einer Mutation an derselben Stelle im RAF1-Gen eine hypertrophe Kardiomyopathie beobachtet wurde, die zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr ihren Anfang nahm. Aus diesem Grund wurde ihr eine kardiologische Vorstellung empfohlen. Diese ergab tatsächlich den Befund einer Kardiomyopathie im Anfangsstadium, so dass eine Weiterbetreuung diesbezüglich geplant wurde. Nach klinisch-genetischer Diagnosestellung konnten nicht nur die entsprechenden  Betreuungsmaßnahmen kinderärztlicherseits für den Sohn in die Wege geleitet, sondern auch  die Mutter einer kardiologischen Überwachung zugeführt werden.