Cockayne-Syndrom

Dr. med. Eva Rossier
Beim Cockayne-Syndrom (CS) handelt es sich um ein seltenes, autosomal rezessiv erbliches Krankheitsbild mit fortschreitendem Verlauf und herabgesetzter Lebenserwartung. Die Hauptsymptome sind eine Wachstumsretardierung (dystropher Kleinwuchs und Mikrocephalie), neurologische Beeinträchtigung durch Entwicklungsretardierung, Spastik und nicht selten Krampfanfälle, Sonnenempfindlichkeit der Haut, Augenbeschwerden (Hornhautulzerationen Katarakt), progredienter Gehörverlust, massive Zahnkaries, eine vorzeitige Alterung und damit verbundene Komplikationen
(Leber-, Nierendysfunktion, Bluthochdruck, Diabetes).
Die Erkrankung ist auf eine Schädigung des DNA-Reparaturmechanismus zurückzuführen. Verantwortlich sind Mutationen in den DNA-Reparaturgenen ERCC6 und ERCC8 (ERCC= Excision Repair Cross Complement). Klinisch werden vier verschiedene Verlaufsformen unterschieden, wobei sich keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation erstellen lässt. Beim klassischen CS Typ I – wie bei unserem Fall – treten erste Anzeichen um bzw. nach dem ersten Lebensjahr auf und die Lebensprognose ist auf 10–20 Jahre herabgesetzt. Beim Typ II handelt es sich um das angeborene CS (auch cerebro-okulo-faziales Syndrom oder Pena-Shokeir-Syndrom Typ II genannt). Der Typ III ist eine mildere, spätmanifestierende Form nach einer anfangs normalen Entwicklung und der Typ IV zeigt überlappende Befunde zur Xeroderma Pigmentosa. Eine kausale Therapiemöglichkeit gibt es derzeit nicht. Die symptombezogenen Therapiemaßnahmen umfassen eine unterstützende Physiotherapie, prophylaktischer Sonnenschutz der Haut und Augen (Tragen einer Sonnenbrille), sowie eine interdisziplinäre Betreuung durch Neuropädiater, Gastroenterologen, Kardiologen, HNO- und Augenarzt. Ein besonderes Risiko für maligne Entartung (Tumorentstehung) ist beim CS nicht bekannt.

Der Fall

Der Junge kam als hypotrophes Neugeborenes mit einem Gewicht von 2250g, einer Länge von 43cm und einem Kopfumfang von 31cm, durch primären Kaiserschnitt wegen pathologischem CTG nach 37 Schwangerschaftswochen zur Welt. Während der komplikationslos verlaufenen Schwangerschaft war wegen auffälligem Triple-Test eine Fruchtwasseruntersuchung erfolgt, welche einen unauffälligen Chromosomenbefund ergeben hatte. Bei dem Jungen lagen Ohranhängsel bds. vor, welche man operativ entfernt hat, sowie ein Kryptorchismus. Im Rahmen der erweiterten Fehlbildungsdiagnostik wurden radiologisch Halbwirbel thorakal und lumbal, sowie Rippenauffälligkeiten (Halbwirbel bzw. zusätzliche Rippen) festgestellt, welche retrospektiv als unabhängig von der Grunderkrankung als sporadisch aufgetretene Fehlbildungen zu sehen sind.

Entwicklung

In den ersten Lebensmonaten zeigten sich keine Entwicklungsauffälligkeiten. Im Alter von 15 Monaten erfolgte wegen allgemeiner Entwicklungsverzögerung eine erste Vorstellung an einem Sozialpädiatrischen Zentrum, wo eine Myelinaufbaustörung bei der Schädel-Kernspintomographie festgestellt wurde. Bei der Kontrolluntersuchung mit 4 Jahren wurden ein globales ausgeprägtes Myelinisierungsdefizit und eine ausgeprägte Hypoplasie des Kleinhirnunterwurms beschrieben, was als ein am ehesten mit einer Pelizaeus-Merzbacher-like Erkrankung vereinbarer Befund interpretiert wurde.

Weitere Diagnostik
Diese Diagnose konnte bei der Untersuchung des hierfür verantwortlichen GJA12-Gens molekulargenetisch nicht bestätigt werden. Im Entwicklungsverlauf hat der Junge weder eine freie Gehfunktion (gehen war nur mit Rollator möglich) erreicht, noch zeigte sich eine Sprachentwicklung. Ein gewisses Sprachverständnis sowie eine Greiffunktion sind jedoch vorhanden. Es sind neurologische Komplikationen im Sinne einer beinbetonten Spastik mit einer ataktischen Komponente aufgetreten. Seit 2007 wurden erhöhte Leberwerte festgestellt, mit zunehmendem Anstieg von Transaminasen, Gamma-GT und der Cholesterinwerte. Der Junge leidet unter zunehmendem Juckreiz. Er hat sehr trockene und sonnenempfindliche Haut. Wegen massivem Kariesbefall war eine Zahnsanierung in Narkose erforderlich. Bei schwerer Gedeihstörung wurde 2008 eine Ernährung über PEG erforderlich. Seit 2009 sind Augenprobleme im Sinne von Hornhautulzerationen und –trübung aufgetreten. Auch eine Hörstörung, sowie ein Schütterwerden des Haupthaares und Veränderungen im Aussehen, wie die folgenden Fotos in verschiedenem Lebens-alter veranschaulichen, wurden registriert.Wie wir von den Eltern erfahren haben, sind inzwischen erste Krampfanfälle aufgetreten, der Allgemeinzustand habe sich verschlechtert. Auch wurde eine medikamentöse Behandlung des festgestellten Diabetes mellitus und des Bluthochdrucks erforderlich.

Familienanamnese

Bei dem uns im Alter von 7 Jahren vorgestellten Jungen handelt es sich um das zweite Kind gesunder Eltern, die noch eine gesunde, 9 Jahre alte Tochter haben. Die 38 Jahre alte Mutter und der 39-jährige Vater sind nicht miteinander blutsverwandt. Die Eltern fragten in erster Linie nach der Ursache des Krankheitsbildes und sich hieraus eventuell ergebenden besseren Behandlungsmöglichkeiten für ihren Sohn. Auch stellte sich die Frage der Wiederholungswahrscheinlichkeit bei einem eventuellen weiteren Kind. Insbesondere war für die Eltern auch wichtig zu wissen, ob für Nachkommen ihrer gesunden Tochter ein erhöhtes Risiko gegeben ist.

Diagnostik im Detail

Vorangegangen waren umfangreiche Untersuchungen auswärts, mit jeweils unauffälligem Befund: eine Chromosomenanalyse aus Blut, anschließend auch eine molekulare Karyotypisierung mittels SNP-array (2009), Stoffwechseluntersuchungen (Aminosäuren, organische Säuren, überlangkettige Fettsäuren, Sphingolipidosen, CDT), Liquorpunktion, craniale Magnetresonanztomographie mit Spektroskopie. Bei der aufgrund der syndromologischen Verdachtsdiagnose veranlassten molekulargenetischen Diagnostik, wurden zwei krankheitsverursachende, noch nicht vorbeschriebene Nonsense-Mutationen im ERCC6-Gen nachgewiesen: die von der Mutter ererbte heterozygote Mutation c.1885C>T (p.Arg629X) und die vom Vater ererbte heterozygote Mutation c.937A>T (p.Lys313X). Die ERCC-Gene steuern die Selbstreparatur und Regeneration von geschädigter DNA, die unter anderem z.B. durch UV-Strahlung ausgelöst werden. Aufgrund der mutationsbedingten Schädigung des DNA-Reparaturmechanismus kommt es zur Ansammlung geschädigter DNA, was zum Funktionsverlust und vorzeitigem Zelltod führt. Dies erklärt die Symptome des CS, wie z.B. die Wachstumsretardierung oder die vorzeitige Alterung.

Ausblick

Bei nachgewiesener heterozygoter Anlageträgerschaft der Eltern besteht dem autosomal rezessiven Erbgang zufolge eine 25 % Wiederholungswahrscheinlichkeit bei einem weiteren Kind. In Kenntnis der nachgewiesenen krankheitsverursachenden Mutationen wurde den Eltern die Möglichkeit einer vorgeburtlichen Diagnostik z.B. nach Chorionzottenbiopsie oder einer Präimplantationsdiagnostik eröffnet. Es besteht ebenfalls die Möglichkeit der Testung auf eine Anlageträgerschaft vor Familienplanung bei der gesunden Tochter (Überträgerwahrscheinlichkeit 66 %) oder – wenn gewünscht – bei Geschwistern der Eltern (Überträgerwahrscheinlichkeit 50 %).

Schlussfolgerung
Der Fall veranschaulicht, dass eine klinischgenetische Diagnose nicht selten erst im Verlauf möglich wird. Dabei bleiben neben den großen technischen Fortschritten in der molekulargenetischen Aufklärung der klinische Blick und die Erfahrung wertvolle Instrumente. Die klinisch-genetische Diagnose ermöglicht es, bei vielen syndromalen Krankheitsbildern Klarheit zur Ätiologie, Pathogenese, Prognose, ggf. auch Therapie und zu genetischen Fragen der Familienplanung zu erlangen.

Danksagung
Einen ganz besonderen Dank möchten wir den Eltern aussprechen, die trotz liebevoller Bemühungen und Sorgen um ihr Kind die Fotos und Krankengeschichte zur Verfügung gestellt haben. Wir wünschen Ihnen viel Kraft und alles Gute für die Zukunft.